Kanker prostat, menurut Global Cancer Statistics, tercatat sebagai kanker dengan jumlah kasus terbanyak ke-4 di seluruh dunia. Penyakit tersebut berada di urutan kedua sebagai penyakit yang paling berpotensi menyerang pria, setelah kanker paru. Menyebabkan sekitar 1,2 juta kasus baru di seluruh dunia dan 359 ribu kematian.

Di Indonesia, kanker prostat menempati urutan ke-4 dengan jumlah penderita sekitar 25 ribu orang. Ironisnya, sebagian besar pasien didiagnosis pada stadium lanjut karena deteksi dini kanker prostat di Indonesia masih belum optimal. Masalah itu banyak terjadi, salah satunya karena kurangnya pengetahuan masyarakat tentang penyakit kanker prostat.

Selain perluasan edukasi, metode diagnosis dini juga sangat mendesak untuk ditemukan. Sebuah studi penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Neoplasia yang dipimpin Nallasivam Palanisamy, Ph.D., dari Vattollow Urology Institute di Henry Ford Health System, telah mengidentifikasi fusi gen kanker prostat baru yang melibatkan gen pengkode protein KLK4 dan KLKP1 pseudogen.

Biomarker unik tersebut dapat dideteksi dalam sampel urin pasien dengan kanker prostat. Temuan yang menawarkan cara deteksi dini non-invasif. Saat ini, pemeriksaan prostat spesifik antigen (PSA) digunakan sebagai metode skrining standar untuk kanker prostat.

Namun, peningkatan kadar PSA tidak eksklusif untuk kanker prostat, karena mereka juga dapat disebabkan oleh kondisi prostat jinak. Akibatnya, tes PSA tinggi kadang-kadang dapat menyebabkan biopsi prostat yang tidak perlu bagi pasien, yang membawa risiko pendarahan dan infeksi.

Temuan dari penelitian ini dapat menawarkan metode yang lebih akurat dan dapat diandalkan untuk mendiagnosis kanker prostat. "Studi ini menarik karena memiliki potensi untuk menawarkan alternatif non-invasif dibanding tes PSA tradisional dalam mendiagnosis kanker prostat yang signifikan," kata Craig Rogers, M.D., ketua Vattollow Urology Institute di Henry Ford Health System. "Penemuan biomarker baru pada akhirnya bermanfaat bagi pasien kami, karena meningkatkan pemahaman kita tentang penyakit kompleks ini dan bagaimana cara paling efektif mengobatinya."

Ketika gen pengkode protein KLK4 dan pseudogene KLKP1 bergabung bersama, gen fusi KLK4-KLKP1 terbentuk. Pseudogen seperti KLKP1 adalah versi non-fungsional dari gen aktual yang biasanya tidak diekspresikan dalam sel tetapi dapat menjadi aktif dalam sel kanker dan mengganggu fungsi gen yang sebenarnya. "Fitur unik dari gen fusi ini adalah konversi pseudogene KLKP1 nonkode menjadi gen pengkode protein dan ekspresi uniknya pada sekitar 30 persen kanker prostat tingkat Gleason tinggi," kata Dr. Palanisamy.

"Seperti fusi gen keluarga ETS lainnya, KLK4-KLKP1 juga dapat dideteksi dalam sampel urin pasien dengan kanker prostat. Memungkinkan deteksi non-invasif kanker prostat. Fusi gen novel ini memiliki potensi untuk digunakan sebagai biomarker untuk deteksi dini kanker prostat dan target terapi." Para peneliti yang melakukan penelitian ini melakukan skrining terhadap 659 pasien (380 Kaukasia Amerika; 250 Afrika Amerika, dan 29 pasien ras lain), yang mengungkapkan bahwa gen fusi KLK4-KLKP1 diekspresikan pada sekitar 32 persen pasien kanker prostat, mewakili subset berbeda dari kasus kanker prostat.

Analisis korelatif menunjukkan bahwa gen fusi baru dapat digunakan dalam kombinasi dengan penanda molekuler kanker prostat lainnya untuk deteksi kanker. Selain sampel urin, fusi juga dapat dideteksi dalam sampel jaringan biopsi jarum dengan menggunakan antibodi spesifik.

Terapi Memanfaatkan Mutasi PTEN

Salah satu hambatan utama untuk mencapai kontrol kanker prostat yang sukses adalah kompleksitas molekul yang mendasari penyakit itu sendiri. PTEN, gen penekan tumor bermutasi pada sekitar 20% kanker prostat primer, dan sebanyak 50% kanker prostat yang resisten kekurangan androgen atau bergantung pada gen lain (ARID4B) untuk berfungsi.

Temuan ini dipublikasikan oleh para peneliti Cancer Center dari George Washington University (GW) di Nature Communications. Penemuan ini memberikan target terapi potensial untuk kanker prostat yang membawa mutasi PTEN umum.

"Hilangnya penekan tumor PTEN karena mutasi atau penghapusan tidak hanya sering terjadi pada kanker prostat manusia, tetapi juga memainkan peran besar dalam kanker lainnya. Kami ingin mencari tahu lebih banyak tentang PTEN, dan gen lain yang mungkin diandalkan, untuk menawarkan pilihan pengobatan baru untuk mereka yang mengalami mutasi PTEN," kata Ray-Chang Wu, PhD, profesor biokimia dan kedokteran molekuler di Sekolah Kedokteran dan Ilmu Kesehatan GW.

"Kami menemukan bahwa PTEN memiliki hubungan penting dengan gen ARID4B, yang menawarkan target terapi baru untuk pengobatan." Mei-Yi Wu, PhD, profesor kedokteran di Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan GW, dan anggota tim peneliti lain di Pusat Kanker GW memeriksa data dari beberapa kelompok kanker prostat dan membuat penelitian dengan hasil pengamatan: kanker yang mengandung mutasi PTEN hampir selalu mempertahankan ARID4B.

Salah satu fungsi gen ARID4B meliputi remodeling kromatin yang membentuk kromosom. Pola "saling eksklusif" antara PTEN dan ARID4B ini menawarkan petunjuk pertama tentang peran pentingnya dalam kanker prostat.

Penelitian lebih lanjut menemukan bahwa penekanan ekspresi ARID4B dalam sel kanker dengan mutasi PTEN secara signifikan menghambat pertumbuhan sel kanker dan meningkatkan kematian sel. Sebagai perbandingan, efek yang kurang jelas diamati ketika sel-sel kanker yang mengandung PTEN fungsional digunakan, menunjukkan ketergantungan pada ARID4B oleh kanker prostat yang kekurangan PTEN. Yang penting, tim peneliti mampu merekapitulasi temuan ini menggunakan model tikus kanker prostat yang dihapus PTEN-nya.

Seperti yang diharapkan, penghapusan PTEN sendiri pada tikus menyebabkan perkembangan kanker prostat. Sebaliknya, tikus dengan penghapusan PTEN dan ARID4B tidak mengalami tumor.

Secara kolektif, hasil ini mengarahkan tim untuk menyimpulkan bahwa fungsi PTEN tergantung pada keberadaan ARID4B dan mengidentifikasi ARID4B sebagai target terapi potensial pada kanker prostat. Namun demikian, masih diperlukan lebih banyak penelitian untuk mengembangkan metode penargetan ARID4B.

Sunber:

1. Neoplasia, 2019; 21 (10): 989 DOI: 10.1016/j.neo.2019.07.010

2. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-12184-8