Di bawah mikroskopnya, Jun Wu dapat melihat beberapa bola kecil, masing-masing berukuran kurang dari 1 milimeter. Bola-bola itu tampak seperti embrio manusia: sekelompok sel gelap yang dikelilingi rongga, juga cincin sel lainnya.

Namun Wu, seorang ahli biologi sel punca di University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas, tahu bahwa bola-bola ini bukanlah seperti yang terlihat. Bola-bola ini adalah model embrio yang tumbuh di laboratorium, dan jauh dari replika yang sempurna.

Di pemodelan tersebut, beberapa kelompok sel absen dan ada juga sel lain yang tidak seharusnya ada. Dan Wu tahu bahwa, pada akhirnya, model-model itu akan kacau dengan sendirinya dan hancur secara tiba-tiba.

Jika model embrio adalah rumah, maka di balik fasadnya akan ada lantai yang tidak rata, cermin yang terdistorsi, dan hantu di lemari mereka. Meskipun demikian, puluhan laboratorium bersaing untuk menumbuhkan kemiripan terbaik dari embrio manusia.

Ada banyak model, sebanyak kelompok yang mengembangkannya, masing-masing merangkum aspek perkembangan embrio yang sedikit berbeda dengan harapan mengungkap biologi baru sekitar minggu-minggu pertama setelah pembuahan.

Periode berisiko tinggi dan penuh drama tersebut diselimuti misteri. Di dalam rahim, embrio-embrio ini terlalu kecil untuk diamati menggunakan USG. Dan di laboratorium, ada batasan teknis, etika — dan seringkali hukum — untuk mempelajari embrio asli di luar tubuh setelah 14 hari setelah pembuahan.

Wawasan dari model embrio dapat membantu menjelaskan mengapa sekitar sepertiga embrio alami tidak bertahan melewati minggu-minggu pertama. Hal ini dapat membantu mengatasi infertilitas, meningkatkan tingkat keberhasilan fertilisasi in vitro , dan bahkan mencegah penyakit yang muncul di awal perkembangan. Model juga dapat digunakan untuk menguji keamanan obat untuk embrio.

Namun, seiring dengan semakin kompleksnya model tersebut, dan mencapai tonggak simbolis, seperti detak jantung pertama, muncul pertanyaan etika yang pelik. Ahli etika, regulator, dan spesialis hukum berjuang keras untuk mengimbangi laju penelitian.

Sementara itu, bidang ini dipenuhi dengan energi. Pada bulan Februari, para peneliti menyelenggarakan pertemuan ilmiah pertama di dunia yang sepenuhnya didedikasikan untuk model embrio. Beberapa ilmuwan telah meluncurkan perusahaan spin-off untuk menggunakan model guna mengembangkan molekul terapeutik, menguji obat-obatan, dan meningkatkan perawatan kesuburan.

Pertunjukan epik

Pertemuan sel telur dan sperma memicu proses pembelahan dan diferensiasi sel yang cepat dan terkoordinasi dengan baik. Pada minggu pertama, sekitar 100 sel membentuk lingkaran berongga yang dikenal sebagai blastokista. Blastokista terdiri dari tiga kelompok berbeda yang akhirnya tumbuh menjadi embrio, kantung kuning telur yang mendukung, dan plasenta.

Kemudian embrio menanamkan dirinya di dalam rahim. Sekitar dua minggu, embrio mengalami proses yang dikenal sebagai gastrulasi, di mana sel-sel berkomitmen untuk menjadi salah satu dari tiga jenis sel dan berorganisasi menjadi lapisan-lapisan. Lapisan-lapisan ini berdiferensiasi lebih lanjut menjadi paru-paru, usus, otot, dan organ-organ lainnya, dalam suatu proses yang dikenal sebagai organogenesis.

Para peneliti telah mencoba menciptakan kembali pertunjukan epik ini dalam sebuah cawan. Upaya tersebut — yang sering dilakukan pada tikus dan kemudian pada manusia — biasanya berhasil menangkap cuplikan proses tersebut.

Pada tahun 2014, para peneliti membujuk sel induk embrionik manusia ke dalam tiga cincin berbeda — prekursor bagi sel-sel yang membentuk embrio dan plasenta 1. Model-model selanjutnya menampilkan rongga amnion dan kantung kuning telur, dan beberapa berbentuk 3D. Pada tahun 2020, beberapa peneliti telah merangkum aspek gastrulasi 2, di mana embrio memanjang menjadi struktur seperti tabung.

Namun, banyak penelitian awal tidak dianggap sebagai model embrio utuh menurut standar saat ini, kata Wu.

Tentang Model lengkap

Tonggak penting terjadi pada tahun 2021, ketika kelompok Wu dan tim lainnya menerbitkan model yang menyerupai blastokista manusia — biasanya tahap di mana embrio dipindahkan ke rahim selama fertilisasi in vitro.

Model-model ini, yang disebut blastoid, mengandung sel-sel yang membentuk embrio dan sel-sel yang akan mendukungnya, yang disebut sel-sel ekstraembrionik, menjadikannya model embrio manusia pertama yang 'lengkap' atau 'terpadu'.

Beberapa kelompok telah mencoba untuk menangkap tahap perkembangan yang lebih awal, menggunakan sel-sel dengan kemampuan untuk berubah menjadi setiap jenis sel yang diperlukan untuk perkembangan embrio (sebagian besar model menggunakan sel-sel dengan kemampuan yang lebih terbatas).

Pada tahun 2022, Miguel Esteban, seorang ahli biologi sel punca di perusahaan bioteknologi BGI Cell di Shenzhen, Tiongkok, dan rekan-rekannya mengembangkan model yang menyerupai embrio delapan sel yang biasanya terbentuk tiga hari setelah pembuahan. Pada bulan Juni lalu, Du Peng, seorang ahli biologi sel punca di Universitas Peking di Beijing, membuat tiruan blastomer serupa yang akhirnya membentuk blastoid tanpa perlu disiram bahan kimia.

Credit: Nik Spencer/Nature

Merumuskan aturan

Sejak model embrio pertama kali muncul, para ahli etika telah berupaya keras untuk mengatasi dilema yang ditimbulkannya. International Society for Stem Cell Research (ISSCR) mengembangkan pedoman pada tahun 2021; banyak negara sedang mempertimbangkan pedoman dan undang-undang mereka sendiri.

Peraturan di Australia termasuk yang paling ketat di dunia. Pada tahun 2020, ahli biokimia Jose Polo, yang memimpin tim di Universitas Monash di Melbourne dan Universitas Adelaide, memberi tahu badan pengawas penelitian embrio di Australia, Dewan Riset Kesehatan dan Medis Nasional, bahwa ia telah mengembangkan blastoid, dan diminta untuk menunda penelitian tersebut.

Regulator ingin menilai apakah blastoid memenuhi kriteria untuk dianggap sebagai embrio berdasarkan undang-undang saat ini yang mendefinisikan embrio sebagai entitas biologis dengan potensi untuk berkembang ke tahap, sekitar dua minggu kemudian, di mana struktur yang disebut garis primitif muncul dan entitas tersebut bergerak menuju ke tahap untuk memiliki rencana tubuh.

Sekitar lima bulan kemudian, jawabannya muncul: mereka berhasil, kata lembaga tersebut, karena potensi teoritis mereka untuk mengembangkan sifat primitif. Akibatnya, batasan yang sama yang berlaku untuk penelitian pada embrio asli akan berlaku untuk blastoid.

Setiap negara memiliki jalannya sendiri. Beberapa hal yang kontras adalah bagaimana negara-negara mendefinisikan embrio, apakah definisi tersebut berlaku untuk model embrio, dan seberapa longgar aturan yang berlaku untuk penelitian. Regulator sering kali berpedoman pada aturan dan norma yang dirancang untuk penelitian pada embrio manusia asli saat mempertimbangkan model embrio dan diskusi-diskusi tersebut seringkali melampaui dunia penelitian, menemukan relevansi dalam domain lain, seperti kesehatan reproduksi, aborsi, hak-hak perempuan, dan pengobatan regeneratif.

Karena model embrio berbeda dalam banyak hal dari struktur sebenarnya, sebagian besar negara memperlakukan keduanya secara berbeda. Di Spanyol, misalnya, definisi embrio didasarkan pada pembuahan, yang mengecualikan model embrio. Beberapa definisi berfokus pada potensi embrio untuk membentuk atau menjadi sesuatu yang lain. ISSCR telah menyatakan bahwa, berdasarkan potensinya, model embrio tidak dapat dianggap sebagai embrio, dan sebagian besar negara memiliki pandangan yang sama.

Beberapa pihak telah mengusulkan revisi peraturan mengenai embrio asli untuk mencakup beberapa jenis model embrio. Di Belanda, sebuah badan penasihat ilmiah mengusulkan larangan menumbuhkan model lebih dari 28 hari dalam istilah embrio asli. Prancis sedang mempertimbangkan batasan yang sama. Para peneliti di Inggris melakukan sesuatu yang sedikit berbeda pada bulan Juli, mereka menerbitkan pedoman untuk model embrio yang tidak menetapkan batasan tetap mengenai berapa lama mereka dapat dikulturkan. Pedoman tersebut pada akhirnya dapat mengarah pada pengesahan undang-undang yang mengikat — seperti yang terjadi dengan pedoman serupa di Inggris seputar penelitian embrio beberapa dekade lalu.

Namun, pedoman Inggris dan pedoman ISSCR 2021 melarang transfer model embrio manusia ke dalam rahim, dan beberapa negara lain, termasuk Swedia dan Jepang, sedang mempertimbangkan untuk memperkenalkan pembatasan serupa.

Sains semakin cepat

Sementara itu, sains terus bergerak dengan kecepatan tinggi sehingga regulator harus banyak mengimbanginya. Pada Juni 2024, ISSCR mengumumkan telah membentuk kelompok kerja untuk menilai status sains dan meninjau pedoman sebelumnya, berdasarkan model yang diterbitkan sejak 2021.

Pada tahun 2023, sekitar setengah lusin tim mendeskripsikan model yang merangkum perkembangan embrio tepat setelah implantasi. Dua model khususnya diliput secara luas oleh media — satu oleh Magdalena Zernicka-Goetz, seorang ahli biologi perkembangan di California Institute for Technology di Pasadena, dan satu oleh Jacob Hanna, seorang ahli biologi sel punca di Weizmann Institute of Science di Rehovot, Israel. Model-model tersebut dideskripsikan sebagai model pasca-implantasi yang lengkap, tetapi sebutan tersebut telah diperdebatkan dengan sengit.

Model yang dibuat oleh kelompok Zernicka-Goetz tidak memiliki sel yang berperilaku seperti trofoblas, yang menyediakan nutrisi bagi embrio — dan meskipun kelompok Hanna memang mengandung lapisan seperti trofoblas, lapisan itu tidak terorganisir seperti yang asli, kata para peneliti.

Beberapa peneliti mempertanyakan nilai dari mengejar model yang lengkap. Peneliti ingin model menyerupai embrio dengan cukup dekat sehingga memberikan wawasan nyata tentang perkembangan manusia, tetapi tidak terlalu dekat sehingga mereka tidak dapat membedakan keduanya, dan dengan demikian berisiko membatasi pekerjaan mereka. Seperti ingin melaju dengan cepat dan sedekat mungkin ke tepi jurang tanpa terjatuh.

Beberapa peneliti mencoba menghindari dilema etika ini dengan sengaja memperkenalkan perubahan pada model embrio mereka yang akan membuat model tersebut tidak mungkin menghasilkan organisme. Misalnya, Hanna telah mulai mengerjakan model di mana gen yang terlibat dalam perkembangan otak dan jantung telah dinonaktifkan. Ia telah menyimpulkan dari diskusi dengan para pemimpin Kristen dan Yahudi di komunitasnya bahwa model embrio yang tidak memiliki jaringan otak atau jantung tidak akan dianggap sebagai bentuk manusia.

Fu telah menggambarkan model yang katanya meringankan sebagian beban etika karena, meskipun mencapai gastrulasi, ia sampai di sana tanpa terlebih dahulu membentuk garis primitif.

Pembentukan organ

Pada sekitar tiga minggu, embrio memulai proses pertumbuhan organ yang berlangsung lebih dari sebulan. Beberapa tim telah berfokus pada aspek organogenesis ini, menumbuhkan model yang hanya menyerupai bagian-bagian embrio — hal ini berpotensi memiliki lebih sedikit kendala etika daripada memodelkan keseluruhan struktur.

Salah satu model tersebut merangkum proses ritmis yang digunakan tubuh untuk membentuk segmen berulang yang dikenal sebagai somit, yang memunculkan vertebra. Dan awal tahun ini, tim Fu menggambarkan model tabung saraf, cikal bakal sistem saraf pusat, lengkap dengan harta karun berupa sel, termasuk prekursor beberapa neuron.

Namun, model-model ini pun bukannya tanpa kontroversi; model-model yang mengandung sel-sel saraf memunculkan pertanyaan-pertanyaan etika seputar kemunculan kesadaran, kata Hyun.

Batasan berikutnya untuk model mirip embrio adalah menempatkannya di lingkungan yang lebih menyerupai rahim, dan mempelajari bagaimana embrio berinteraksi dengan lapisan rahim. Para peneliti telah menunjukkan bahwa blastoid yang ditempatkan pada sel-sel yang membentuk lapisan rahim dapat masuk dan menyatu dengan benar. Mengkulturkan model embrio bersama jaringan ibu ini dapat membantu model berkembang seperti embrio alami.

Beberapa ilmuwan bahkan telah melangkah lebih jauh dengan menggunakan sel dari hewan lain, termasuk primata nonmanusia. Misalnya, dalam karya yang belum dipublikasikan, Liu Zhen, seorang ahli biologi perkembangan di Institut Ilmu Saraf di Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok di Shanghai, telah menumbuhkan blastoid monyet dalam cawan selama cukup lama untuk mencapai organogenesis awal.

Pada tahun 2023, Liu memindahkan blastoid ke delapan monyet, tiga di antaranya mengalami lonjakan hormon yang diamati pada awal kehamilan. Blastoid tersebut membentuk kantung kehamilan tetapi kemudian berhenti berkembang. Blastoid sapi dan tikus yang dipindahkan ke spesiesnya masing-masing juga tidak bertahan lama.

Saat ini tidak ada aturan yang melarang pemindahan model embrio nonmanusia ke hewan hidup, kecuali manusia, tetapi Hyun khawatir jika pemindahan tersebut benar-benar menghasilkan kelahiran hidup, hal itu akan menimbulkan reaksi keras terhadap penelitian dan berdampak buruk pada studi yang menggunakan model embrio manusia.

Kapan model-model tersebut dapat menjadi embrio?

Sebagian besar peneliti setuju bahwa model embrio manusia saat ini sama sekali tidak mendekati kenyataan. Tantangan utama bagi para peneliti yang mengembangkan pedoman adalah menentukan kapan model embrio akan dianggap setara dengan embrio.

Menilai dan meningkatkan model penting bagi sains, juga bagi etika. Jika modelnya tidak bagus, maka model itu tidak berguna. Penetapan standar tersebut penting karena bidang ini mulai menawarkan wawasan nyata mengenai perkembangan embrio awal. Sudah ada beberapa kejutan. Yang paling menonjol adalah kemampuan sel untuk mengubah persona — plastisitasnya — dan kapasitasnya untuk mengatur diri sendiri, seringkali tanpa bantuan jaringan ekstra-embrionik.

Beberapa model bahkan mengungkap fenomena baru. Para peneliti telah lama mengetahui bahwa, pada beberapa mamalia, embrio yang dibuahi di musim panas "berhibernasi" dan memulai kembali perkembangannya di kemudian hari sehingga anak-anaknya lahir di musim semi.

Namun sejauh ini, model embrio belum mengarah pada penemuan ilmiah yang bernilai sosial, dan tidak jelas model mana yang akan membantu peneliti mencapainya.

"Banyak sekali perdebatan, argumen, terutama drama, di masa lalu, seperti model saya lebih baik dari model Anda. Kenyataannya adalah bahwa setiap model tidak sempurna, tetapi semuanya berguna. Itu hanya tergantung pada apa pertanyaannya."

Jun Wu, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.

Referensi:

Mallapaty S. Human embryo models are getting more realistic - raising ethical questions. Nature. 2024 Sep;633(8029):268-271. doi: 10.1038/d41586-024-02915-3. PMID: 39261611.