Ada sebuah bar di Baltimore, Maryland, yang hanya boleh dimasuki oleh sedikit orang. Tempat tersebut memiliki tempat koktail, keran bir, dan rak-rak yang dipenuhi minuman keras. Namun, hanya ilmuwan atau relawan uji coba obat yang pernah berkunjung, karena bar tersebut sebenarnya adalah laboratorium penelitian. Di sebuah ruangan kecil di Institut Kesehatan Nasional AS (NIH), para ilmuwan memanfaatkan suasana bar untuk mempelajari apakah obat anti-obesitas yang populer juga dapat mengekang keinginan untuk minum alkohol?

Bukti yang ada menunjukkan bahwa jawabannya adalah bisa. Studi hewan dan analisis catatan kesehatan elektronik menunjukkan bahwa gelombang terbaru obat penurun berat badan — yang dikenal sebagai agonis reseptor glucagon-like peptide 1 (GLP-1) — mengurangi berbagai jenis keinginan atau kecanduan, mulai dari alkohol hingga konsumsi tembakau.

Dalam uji coba yang dilakukan di laboratorium tersebut, para relawan duduk di bar dan dapat melihat, mencium, dan memegang minuman favorit mereka, sambil menjalani tes seperti pertanyaan tentang keinginan mereka; secara terpisah, otak para peserta akan dipindai sambil melihat gambar alkohol. Sebagian akan diberi obat penurun berat badan semaglutide (dipasarkan sebagai Wegovy) dan sebagian lainnya diberi plasebo.

Lorenzo Leggio (kanan) bersama rekannya George Koob di laboratorium penelitian di Institut Kesehatan Nasional AS. (Sumber: Cliff Owen/AP/Alamy).

Mengurangi kecanduan bukanlah satu-satunya manfaat tambahan yang mungkin didapat dari obat GLP-1. Penelitian lain menunjukkan bahwa obat ini dapat mengurangi risiko kematian, stroke, serangan jantung bagi penderita penyakit kardiovaskular atau penyakit ginjal kronis, meredakan gejala apnea tidur, dan bahkan memperlambat perkembangan penyakit Parkinson. 

Sekarang, ada ratusan uji klinis yang menguji obat tersebut untuk kondisi lain yang bervariasi seperti penyakit hati berlemak, penyakit Alzheimer, disfungsi kognitif, dan komplikasi HIV.

Mungkin butuh waktu bertahun-tahun untuk membuktikan dalam kasus mana obat tersebut benar-benar bermanfaat. Memahami cara kerjanya mungkin lebih sulit. Dalam beberapa kasus, seperti pada orang dengan penyakit kardiovaskular, alasannya tampak jelas: penurunan berat badan hampir pasti memberikan banyak manfaat. Namun, efek yang diamati dalam kondisi seperti kecanduan dan penyakit Parkinson melibatkan mekanisme lain yang masih belum terungkap.

Lalu, apa yang membuat obat anti obesitas memiliki potensi mengobati banyak kondisi lain?

Menembus otak

Khasiat utama obat obesitas adalah obat tersebut meniru hormon GLP-1 alami dan mengaktifkan reseptor yang sama yang biasanya menjadi targetnya. Namun, karena obat sintetis tersebut berumur panjang, efeknya jauh melampaui efek hormon yang ditirunya.

Ada dua sistem GLP-1 alami dalam tubuh: satu di usus dan satu di otak. Setelah setiap kali makan, sel-sel di lapisan usus memproduksi GLP-1. Hal ini merangsang pankreas untuk melepaskan insulin, yang membantu mengatur kadar gula darah, menekan nafsu makan, dan memperlambat pencernaan.

Sistem kedua hanya aktif dalam kondisi tertentu, seperti setelah makan berat atau sebagai respons terhadap pemicu stres seperti infeksi. Dalam hal ini, neuron di otak belakang — daerah punggung bawah otak, termasuk bagian batang otak — juga dapat memproduksi GLP-1, dan terdapat reseptor untuk hormon tersebut di banyak neuron di seluruh otak. Reseptor tersebut meliputi reseptor yang terlibat dalam pengendalian nafsu makan, pengaturan suasana hati, dan pergerakan tubuh.

Sistem-sistem tersebut tampak sepenuhnya terpisah. Dahulu diperkirakan bahwa GLP-1 usus berkomunikasi dengan neuron otak belakang melalui sinyal melalui saraf vagus (yang naik melalui batang otak), tetapi para peneliti telah menunjukkan bahwa sistem-sistem ini biasanya tidak berinteraksi. Hormon usus cepat dimetabolisme setelah dilepaskan ke dalam aliran darah: hormon ini menghilang hanya dalam beberapa menit.

Sebaliknya, obat GLP-1 sintetis bertahan lebih lama di dalam tubuh — seminggu atau lebih dalam kasus semaglutide dan obat lain yang disebut tirzepatide. Itu memberi peluang lebih baik untuk obat masuk ke otak.

Kemungkinan besar obat-obatan tersebut menargetkan reseptor GLP-1 baik di organ perifer maupun di otak, Itu perbedaan besar dari apa yang biasanya dilakukan fisiologi kita, menjadi alasan mengapa obat-obatan tersebut sangat berhasil tidak hanya dalam mengobati obesitas, tetapi juga kondisi lainnya.

Masih belum jelas seberapa dalam obat-obatan tersebut masuk ke dalam otak. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa beberapa obat dalam golongan ini dapat melewati sawar darah-otak, lapisan pelindung yang menentukan zat mana yang dapat masuk ke dalam otak. Namun, beberapa ilmuwan mengatakan obat-obatan tersebut tidak dapat menembus secara dalam dan hanya dapat mengakses daerah-daerah tertentu di mana sawar darah-otak mungkin bocor, yang berpotensi memicu serangkaian sinyal dari sana.

Sumber: Nature

Memerangi keinginan

Meski masih misterius, kini sudah jelas bahwa obat obesitas dapat menekan kecanduan dengan cara yang sama seperti obat tersebut menekan nafsu makan.

Untuk mengendalikan nafsu makan, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa obat-obatan tersebut bekerja terutama pada reseptor GLP-1 pada neuron yang terletak di hipotalamus dan otak belakang. Daerah-daerah tersebut mengatur fungsi-fungsi seperti rasa lapar, suhu tubuh, dan detak jantung.

Namun, bukan itu saja. Obat-obatan tersebut juga memengaruhi jalur saraf yang mengatur rasa, pandangan terhadap keuntungan, dan nilai-nilai lain. Neurotransmitter dopamin memiliki peran penting dalam jalur-jalur ini, tetapi bukan satu-satunya yang berpengaruh: sirkuitnya rumit dan belum sepenuhnya dipahami.

Efek obat-obatan pada keuntungan (reward) dan keunggulan menunjukkan mengapa obat-obatan tersebut juga dapat memengaruhi keinginan dan kecanduan. Obat-obatan tersebut dianggap dapat meredam sistem penghargaan otak sehingga seseorang mungkin tidak merasakan dorongan untuk minum segelas anggur lagi, merokok lagi, atau makan sepotong pizza lagi untuk mendapatkan tambahan kenikmatan. Ini tidak berarti bahwa obat-obatan tersebut akan mengurangi kemampuan orang untuk merasakan kenikmatan, namun mereka cenderung tidak akan mengulangi perilaku dalam pencarian keuntungan (reward) yang berkelanjutan.

Ada faktor lain yang perlu dipertimbangkan dalam kasus kecanduan: zat-zat seperti alkohol dan metamfetamin dapat mengganggu sawar darah-otak, yang berpotensi memengaruhi kerja obat-obatan GLP-1. Obat-obatan GLP-1 sedang diuji sebagai cara untuk mengobati berbagai gangguan penggunaan zat. Satu uji coba kecil — tidak dipublikasikan, tetapi dipresentasikan pada sebuah konferensi di bulan Februari — menemukan bahwa orang yang menjalani pengobatan untuk gangguan penggunaan opioid yang mengonsumsi obat GLP-1 yang disebut liraglutide melaporkan penurunan keinginan mengonsumsi opioid sebesar 40%. Studi lain mengevaluasi potensi exenatide, tiruan GLP-1 lainnya, untuk mengobati kecanduan kokain . Uji klinis juga menyelidiki apakah semaglutide, liraglutide, dan exenatide dapat membantu orang berhenti merokok.

Manfaat penurunan berat badan

Untuk beberapa kondisi, manfaat obat ini berasal langsung dari penurunan berat badan. Orang dengan penyakit kardiovaskular, misalnya, diketahui mendapat manfaat dari penurunan berat badan dan akibatnya membuang lemak yang terkumpul yang dapat menyebabkan penyumbatan arteri. Tidak mengherankan, sebuah uji coba menemukan bahwa orang dengan penyakit jantung yang mengalami obesitas atau kelebihan berat badan mengurangi risiko mengalami kejadian kardiovaskular yang parah — termasuk kematian, stroke, atau serangan jantung — hingga 20% saat mereka mengonsumsi semaglutide 1 .

Penurunan berat badan juga merupakan terapi yang efektif bagi penderita apnea tidur obstruktif, karena berat badan yang berlebihan menyebabkan timbunan lemak di leher, yang dapat menyumbat saluran napas sementara saat tidur.

Penyakit yang dapat diobati dengan obat obesitas

Bermanfaat untuk setiap kondisi?

Daftar potensi penggunaan obat GLP-1 tidak berakhir di situ. Karena obat tersebut dianggap bekerja pada neurotransmitter serotonin — target dari banyak antidepresan — para peneliti bertanya-tanya apakah obat tersebut berpotensi untuk mengobati depresi dan kecemasan.

Misalnya, penelitian yang mempelajari efek hormon alami GLP-1 dan obat exenatide pada tikus, dan menemukan bahwa pemberian kedua zat tersebut secara kronis mengurangi perilaku seperti depresi pada hewan-hewan ini.

Tidak jelas apakah efeknya akan sama pada manusia, tetapi setidaknya satu uji klinis sedang dilakukan untuk mengevaluasi semaglutide sebagai pengobatan untuk disfungsi kognitif — kesulitan berpikir jernih, berkonsentrasi, dan mengingat — pada orang dengan gangguan depresi mayor.

Semakin sulit menemukan sistem tubuh yang tidak terpengaruh oleh obat-obatan. Para peneliti juga menyelidiki bagaimana obat-obatan ini dapat memengaruhi kesuburan dan mengeksplorasi potensinya untuk mengobati kondisi peradangan seperti radang sendi.

Namun, kita harus tetap berhati-hati, khususnya saat memutuskan apakah orang yang tidak kelebihan berat badan atau obesitas harus mengonsumsi obat tersebut, dengan mempertimbangkan efek sampingnya.

Referensi:

Nature 633, 758-760 (2024), doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03074-1