Perjalanan penyembuhan tulang dan jaringan meliputi pembentukan tulang, angiogenesisi, dan penyembuhan jaringan lunak serta dapat dipengaruhi oleh banyak faktor tergantung pada derajat gangguannya.

Di antara faktor-faktor tersebut, obat antiinflamasi non steroid dapat menghambat dan mengganggu proses penyembuhan tulang karena berpengaruh pada tahapan peradangan, koagulasi, dan angiogenensis yang berakhir pada gangguan hasil klinis.

Mekanisme kerja NSAID berhubungan dengan penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase (COX) dan jalur prostanoid yang bertanggung jawab untuk sintesis prostanoid melalui biotransfomrasi asam arakidonat yang dilepaskan dari fosfolipid membrane sel oleh fofolipase A2.  

Efek NSAID Pada Penyembuhan Tulang

Obat-obatan adalah faktor yang paling dapat dikontrol karena pengaruhnya terhadap penyembuhan tulang dapat diperhitungkan sehubungan dengan pilihan regimen dan dosisnya.

Hal ini berlaku untuk obat yang diberikan pada cedera, seperti obat analgesik, di antaranya NSAID yang berada di garis depan dalam hal frekuensi penggunaan. Manfaat penggunaan NSAID terutama karena khasiat analgesik dan efek antiinflamasinya, yang sangat penting bagi pasien dengan berbagai bentuk artritis, karena obat ini mengurangi aktivitas penyakit dan meningkatkan kualitas hidup.

Dengan mempertimbangkan farmakodinamik NSAID, perlu dicatat bahwa NSAID mempengaruhi semua tahap penyembuhan tulang yang melibatkan tulang dan jaringan sekitarnya. Oleh karena itu, tidak mengherankan banyak publikasi menyajikan penelitian yang mengevaluasi efek NSAID yang dibagi menjadi tiga kelompok utama: klasik, selektif, dan coxib.

Studi telah dilakukan pada materi manusia dan hewan, in vitro dan in vivo. Indometasin, piroksikam, naproksen dan celecoxib adalah obat yang paling sering dilaporkan dalam penelitian. Berdasarkan hasil yang diperoleh, sebagian besar penulis menilai secara negatif efek NSAID pada penyembuhan tulang.

Namun, keberadaan publikasi di mana penulis menyajikan aspek positif dari penggunaan NSAID setelah cedera tulang juga perlu ditekankan.  

Efek Negatif NSAID

Efek negatif NSAID tampaknya sebagian besar terkait dengan blokade COX-2, seperti yang ditunjukkan oleh hasil studi perbandingan pada hewan tanpa gen COX-1 di mana tidak ada gangguan penyembuhan tulang yang signifikan.

sedangkan pada hewan dengan blokade COX-2, penyatuan tulang yang lebih buruk telah dilaporkan. Tidak sepenuhnya jelas bagaimana COX-2 bekerja, tetapi penelitian Simon dkk telah memastikan bahwa COX-2 diperlukan untuk sel mesenkim untuk berdiferensiasi menjadi osteoblas selama penyembuhan patah tulang.

Meskipun memperhitungkan waktu paruh obat yang diteliti, Aspenberg menimbulkan keraguan tentang validitas interpretasi yang dijelaskan oleh Simon et al. Ini tidak mengubah fakta bahwa penelitian lain tentang ekspresi COX-2 juga telah mengkonfirmasi efek negatif celecoxib pada proses penyembuhan dengan membatasi osteogenesis.

Mengingat fakta yang disajikan, efek inhibitor COX-2 sangat penting untuk gangguan penyembuhan seperti penyatuan tertunda atau nonunion. Hasil yang disajikan oleh Murnaghan dkk juga mengkonfirmasi penghambatan angiogenesis pada celah fraktur akibat pemberian NSAID.

Para penulis menyarankan hubungan antara gangguan angiogenesis dan penundaan penyembuhan tulang. Pada gilirannya, Yoon dkk mendemonstrasikan penurunan potensi osteogenik sel induk mesenkim dengan penghambat COX-2 dosis tinggi dengan adanya inflamasi.

Studi perbandingan tentang efek indometasin, ketorolak, piroksikam, diklofenak, dan celecoxib pada proliferasi, toksisitas, dan apoptosis osteoblas manusia in vitro menunjukkan bahwa semua obat ini membatasi proliferasinya dengan menghambat transisi dari fase G0 ke G1, yaitu dari istirahat untuk aktivitas metabolisme, sementara hanya apoptosis sel yang diinduksi celecoxib. Karena suplai prostaglandin tidak membalikkan perubahan yang dijelaskan dalam kultur osteoblas dan, pada saat yang sama, perubahan dalam mRNA dan dalam ekspresi protein p27 (kip1) dan cyclin D2 dan p-cdk2 dalam osteoblas telah dilaporkan, penulis menyimpulkan bahwa NSAID memiliki mekanisme kerja lain.

Hal ini dikonfirmasi oleh Nagano et al, 16 berdasarkan contoh celecoxib, yang selain blokade COX-2, juga menghambat gen yang diproduksi oleh jalur pensinyalan kanon Wnt / -catenin transkripsi. The Wnt / β- jalur pensinyalan catenin memainkan peran kunci dalam diferensiasi dan proliferasi sel prekursor osteoblas dengan memblokir osteoklastogenesis.

Studi retrospektif pada kelompok pasien besar telah mengkonfirmasi bahwa penggunaan aspirin dan NSAID dalam jangka panjang menggandakan risiko gangguan penyembuhan. Perlu ditekankan bahwa pengobatan singkat (hingga 7 hari) memperlambat penyembuhan sementara pengobatan berkepanjangan mengakibatkan nonunion.

Gangguan penyembuhan dan peningkatan risiko penyatuan nonunion atau tertunda setelah pengobatan dengan inhibitor COX-1 dan COX-2 juga telah dilaporkan dalam pengamatan Burd et al dan Giannoudis et al, berdasarkan studi retrospektif pasien setelah cedera.

Kesimpulan serupa mengenai pengobatan NSAID pasien setelah operasi disajikan oleh Sagi dkk, yang mengusulkan untuk mengurangi penggunaan NSAID tidak lebih dari 1 minggu, mengkonfirmasikan hubungan antara durasi pengobatan dan nonunion. Menurut penulis, itu akan mengurangi risiko osifikasi heterotopic tanpa penurunan penyembuhan.

Rekomendasi yang lebih ketat disajikan oleh Marquez-Lara et al, yang menyarankan penggantian NSAID dengan opioid dalam pengobatan analgesik. Meskipun harus ditekankan bahwa pengaruh opioid pada penyembuhan patah tulang masih belum pasti, beberapa publikasi telah menunjukkan hubungan antara risiko nonunion patah tulang yang lebih tinggi atau penurunan kepadatan mineral tulang dan pengobatan opioid. Misalnya, Chrastil et al menemukan penurunan kekuatan kalus pada hewan yang diberi morfin dibandingkan dengan kontrol, kelompok yang diberi perlakuan garam.

Studi mereka mengidentifikasi bahwa pengobatan morfin mengganggu penyembuhan patah tulang dan akibatnya menyebabkan kalus yang lebih lemah. Pengamatan ini dapat menyebabkan perubahan pendapat tentang keamanan morfin pada populasi ortopedi.

Berbeda dengan penelitian Chrastil et al, Janas dan Folwarczna menunjukkan efek menguntungkan dari analgesik opioid pada sistem kerangka, terutama pada hewan dengan defisiensi estrogen.

Efek NSAID pada adipogenesis, dengan mengorbankan penghambatan osteogenesis, dijelaskan oleh Kellinsalmi dkk, yang mengevaluasi efek indometasin dan parecoxib pada osteoblas manusia dan aktivitas osteoklas in vitro.

Hasil tersebut mengkonfirmasi penghambatan diferensiasi kedua baris sel hingga 90% dan peningkatan jumlah adiposit dengan adanya indometasin dan parekoksib dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Aspek positif dari aksi NSAID adalah stimulasi sintesis kolagen, seperti yang diharapkan, dapat meningkatkan penyembuhan jaringan di sekitar fraktur.

Pada gilirannya, studi oleh Hadjicharalambous dkk menegaskan efek stimulasi NSAID pada sel induk yang berasal dari jaringan adiposa, dalam diferensiasinya menuju garis osteogenik. Menurut para peneliti, meloxicam dan parecoxib menunjakkan efek yang menguntungkan.  

Efek Positif NSAID

Efek menguntungkan dari penggunaan NSAID tidak terbatas pada analgesik dan anti inflamasi Penghambatan sintesis prostaglandin juga dapat berkontribusi pada pembatasan pertumbuhan tulang patologis dan pembentukan osifikasi heterotopik, yang mungkin sangat penting setelah operasi pinggul.

Huub et al telah menunjukkan efek yang sebanding dari NSAID (indometasin dan rofecoxib) pada pembatasan osifikasi heterotopic setelah operasi pinggul aloplastik. Demikian juga, penulis lain telah menunjukkan efek serupa dalam pencegahan osifikasi heterotopic dengan diklofenak. Pada gilirannya, Driban dkk mempresentasikan hasil penelitian mereka yang menunjukkan atenuasi inflamasi dan degenerasi tulang rawan artikular awal sendi tangan pada tikus yang diobati dengan ibuprofentreated.

Hasil yang diperoleh juga mengkonfirmasi penurunan konsentrasi IL-1 dan IL-6 selama pemberian ibuprofen. Penurunan konsentrasi sitokin selama pengobatan ibuprofen telah ditunjukkan oleh Jain dkk, yang memfokuskan penelitian mereka pada dampak ibuprofen pada struktur trabekuler di tulang lengan bawah tikus.

Berdasarkan hasil yang diperoleh, pengobatan ibuprofen mampu meningkatkan kualitas tulang trabekuler dengan menurunkan osteoklas dan sitokin inflamasi tulang (IL-1). β dan TNF- α). Bukti yang disajikan dapat memastikan bahwa pengobatan sistemik dengan ibuprofen berkontribusi pada pengurangan peradangan dan katabolisme tulang, yang pada gilirannya dapat membantu penyembuhan tulang.

Ulasan ini menunjukkan tidak hanya efek negatif tetapi juga sedikit efek positif dari NSAID pada proses penyembuhan tulang dan jaringan sekitarnya. Yang menjadi pertanyaan, mengapa penggunaan NSAID terus-menerus populer, meskipun telah diketahui kecacatan yang dijelaskan di atas.

Hipotesis dari petanyaan tersebut karena popularitas NSAID ditingkatkan dengan iklan, khasiat analgesik dari NSAID yang tidak diragukan (tanpa gejala menakutkan, berbeda dengan penggunaan opioid) dan sebagian kurangnya terjemahan hasil yang dilaporkan ke dalam kejadian gejala selama periode yang dapat dikaitkan dengan penggunaan NSAID.

Misalnya, pelonggaran prostesis telah dikonfirmasi pada pasien yang memakai NSAID, tetapi tidak mempengaruhi semuanya danhal tersebut terjadi dalam waktu yang lama sehingga sulit untuk meyakinkan pasien dan staf medis bahwa kejadian tersebut adalah korelasi yang masuk akal antara komplikasi. Dan terapi NSAID.  

Referensi:

• Barbara Lisowska, Dariusz Kosson, Karolina Domaracka. 2018. Positives and negatives of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in bone healing: the effects of these drugs on bone repair. Department of Anesthesiology and Intensive Care, John Paul IIWestern Hospital, Grodzisk Mazowiecki, Poland;Department of Anaesthesiology and Intensive Care, Medical University of Warsaw, Division of Teaching Warsaw, Warsaw, Poland; Department of Anaesthesiology and Intensive Care, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland.