Pada dekade terakhir, terjadi perubahan besar di bidang reumatologi. Para menguji pengobatan-pengobatan terbaru untuk mencari terapi pilihan yang efektif untuk penyakit Rheumatoid arthritis (RA). Meski penyebab RA belum sepenuhnya diketahui, sudah ada beberapa hal yang disepakati para peneliti. RA merupakan proses peradangan kronis, hiperplasia sinovial, pembentukan pannus, dan penghancuran yang terjadi pada tulang rawan dan tulang-tulang sendi.

Studi oleh Neilen et.al dan Ten Brinck et.al mengungkapkan etiologi dari RA, yakni gabungan faktor risiko genetik dan autoantibodi, yang diklasifikasikan menjadi Anti-Citrul Linated Protein Antibodies (ACPA) RA positif dan negatif.

Dengan meningkatnya pengetahuan tentang patofisiologi penyakit, pilihan pengobatan khusus telah berkembang pesat, beberapa pilihan terapi untuk RA mulai dari obat-obatan lama seperti steroid dan disease modifying anti-rheumatoid drugs (DMARDs) hingga terapi yang target pengobatan bertujuan untuk menghambat sel atau sitokin tertentu.

Rekomendasi manajemen internasional juga telah dikembangkan, sehingga dapat membantu memandu manajemen penyakit yang didasarkan pada prinsip-prinsip pengobatan terbaru seperti strategi kontrol ketat dan pendekatan pengobatan ke target dengan tujuan akhir dari remisi penyakit. 

Selain itu, dalam hal diagnosis penyakit RA, juga mengalami kemajuan. Biomarker potensial atau panal sitokin menjanjikan untuk kemungkinan diagnosis dini dan pemantauan pengobatan. Dengan teknik pencitraan resolusi tinggi yang terus meningkat dan ketersediaan ultrasonografi yang tersebar luas, penyakit ini dapat dideteksi pada tahap yang sangat dini. 

Selain itu, salah satu bentuk lain adalah kecerdasan buatan (AI) dan pembelajaran mesin (ML) menjanjikan perubahan dalam permainan penyakit RA. Karena volume data yang terus bertambah dari berbagai sumber digital (misalnya data biomarker dan "omics", catatan kesehatan elektronik, set gambar radiologis, atau data yang dapat dipakai), gambar yang semakin kompleks sedang dirakit, yang dapat dikodekan dengan bantuan AI.

Meski masih berkembang, sudah ada model awal yang dapat digunakan. AI sudah mampu mendeteksi perubahan rematik pada beberapa gambar radiologi dengan ketepatan para ahli dan dapat digunakan secara in silico, untuk mengembangkan terapi baru.

Dengan peningkatan lebih lanjut dalam digitalisasi dalam kedokteran dan data digital yang tumbuh secara eksponensial, algoritma ML akan terus meningkat sehingga memungkinkan prediksi individu yang akurat di masa depan. Pedoman terapi RA akan menjadi jauh lebih kompleks dan akan terus diperbarui dengan dukungan AI pada tingkat frekuensi yang jauh lebih tinggi. Tapi, mari kita beralih lebih jauh dari penyakit ke pasien itu sendiri.

Dalam beberapa tahun terakhir, pendekatan baru untuk pengobatan modern telah muncul, mengalihkan fokus dari penyakit menuju promosi keadaan sejahtera yang didefinisikan sebagai keadaan kesehatan yang optimal. Pendekatan ini disebut pengobatan P4 (Gambar 1) dan mengikuti empat relevansinya dalam RA. 

Gambar 1 : Four P-concept for rheumatoid arthritis

Predictive (Prediktif)

Bertujuan untuk mengidentifikasi dini individu sehat yang berisiko RA dan untuk pemantauan yang optimal. Dalam beberapa tahun, sekuensing seluruh genom akan tersedia dan terjangkau untuk semua orang. Bayi baru lahir akan menerima "multi-omics" pengujian mengintergrasikan informasi yang diperoleh dari setiap disiplin "omic" (khususnya transkriptomik, proteomik, metabolik, genomik, epugenomik, sitomik, dan lingkungan). 

Langkah pertama untuk mengidentifikasi pasien dengan artralgia yang berisiko mengalami RA melalui analisis integratif penanda epigenetik dan penyambungan alternatif. Perbedaan diamati untuk 59 gen dengan perbedaan metilasi paling signifikan di daerah promotor MIRLET7B dan microRNA10B (MIR10B). MIR10B ditemukan mengatur sel Th17 pada ankylosing spondylitis, sementara perannya dalam RA belum diklarifikasikan.

Pendekatan yang berbeda adalah pengembangan skor risiko poligenik untuk RA yang dapat mengukur risiko genetik individu untuk penyakit tertentu. Sejauh ini, skor risiko poligenik telah dipelajari pada penyakit lain seperti penyakit kardiovaskular, diabetes, dan kanker payudara, tetapi potensinya pada penyakit rematik terbukti berhasil. 

Data omics tersebut akan digabungkan dengan biomarker. Sesuai dengan prinsip baru bahwa "data adalah darah baru", data medis yang dikumpulkan melalui alat digital, seperti pelacak kebugaran, aplikasi kesehatan, sensor tidur, EKG saku, dan alat pengukur tekanan darah.

Alat-alat itu akan digunakan untuk mengidentifikasi pola di berbagai populasi dan untuk mengembangkan model yang menjelaskan, memengaruhi, atau memprediksi hasil yang berhubungan dengan kesehatan. Biomarker invasif, data digital memiliki manfaat untuk terus dikumpulkan dan dengan demikian memungkinkan evaluasi terkait konteks longitudinal. 

Data "omics" dan biomarker digital akan disimpan di jaringan komputer dan pada microchip yang dimasukkan di bawah kulit. Lebih dari 4.000 orang di Swedia menggunakannya sebagai kunci digital untuk digunakan di rumah, kantor, gym, dan bahkan untuk membeli tiket kereta api.

Berdasarkan data ini, setiap individu akan menerima profil risiko yang diuraikan dan pencegahan yang disesuaikan. Karena sebagian besar "omics" dapat berubah dari waktu ke waktu, penyaringan tunggal pada awal (kelahiran) tidak akan cukup, dan profil risiko individu akan terus diperbarui.

Begitu kita menyadari risiko individu, teknik pencitraan seluruh tubuh beresolusi tinggi dapat membantu mendeteksi tanda-tanda peradangan. Kekurangan vitamin serta gangguan metabolisme dapat diidentifikasi secara dini dengan pemeriksaan sampel darah dan urin.

Idealnya, risiko komorbiditas terkait RA akan diketahui untuk setiap individu karena proses penyaringan yang luas dan dapat diminimalkan dengan penyesuaian gaya hidup individu dan tindakan pendukung lainnya.

Hal ini memungkinkan tindakan dini untuk meminimalkan risiko RA dan mempertahankan kondisi kesehatan selama mungkin. Dengan biomarker invasif dan non-invasif yang andal, juga dapat diprediksi bagaimana setiap orang akan merespons terapi, diet, olahraga, dan suplemen sehingga keputusan terapi dapat dibuat dengan tepat. Studi besar telah menyelidiki efisiensi diet yang dipersonalisasi berdasarkan analisis metabolisme genetik.

Baca Juga :

• Strategi Pengendalian Arthritis Menuju Kemandirian Fungsional yang Maksimal
• Melihat Kembali Penyakit Arthritis Autoimun

Preventive (Pencegahan)

Mengetahui risiko individu RA, penekanan khusus harus ditempatkan pada pencegahan untuk meningkatkan keadaan kesejahteraan. Karena sistem perawatan kesehatan tidak akan dapat mencakup kontrol yang ketat baik dari segi personel maupun sumber daya keuangan, individu yang berisiko dapat diberi alat untuk memantau kesehatan mereka secara mandiri.

Di antara alat-alat ini, Electronic Patient Reported Outcomes (ePRO) telah atau akan segera menemukan jalan ke reumatologi. Penilaian ePROS memungkinkan pemantauan berkelanjutan yang berpusat pada pasien, dan ahli reumatologi melihat potensi besar dalam penggunaannya. Alat pemantauan pasif non-invasif lainnya mencakup perangkat yang dapat dipakai tetapi juga perangkat analisis non-invasif pada urin, tinja, dan keringat untuk melihat adanya kelainan.

Sarung tangan pintar untuk melacak kekakuan di pagi hari dan perubahan rentang gerak pada pasien dengan RA. SkinBot yang digunakan di tubuh individu yang berisiko untuk mendeteksi persendian yang meradang pada tahap yang sangat dini.

Semua alat ini akan mengarah pada pemantauan pasif berkelanjutan terhadap pasien yang berisiko atau sudah sakit, dan jika terjadi perubahan, tindakan khususpasien dapat diambil pada tahap awal. 

Selanjutnya, vaksinasi memungkinkan pencegahan dini RA. Baru-baru ini, imunisasi pasif dengan protein 14-3-3 zeta, yang terlibat dalam polarisasi sel-T dan transduksi sinyal IL-17A telah terbukti menekan arthritis pada model tikus artritis inflamasi knockout 14-3-3 oleh penekanan kadar IL-1 beta dan peningkatan produksi kolagen.

Pendekatan lain adalah polarisasi sel T helper 2 (Th2) oleh vaksin peptide CEL-4000 yang menggunakan ligan spesifik MHC kelas-II untuk mengaktifkan respons regulasi. 

DEN-181 menggunakan teknologi liposom untuk menyuntikkan kolagen II sebagai antigen yang dienkapsulasi liposom bersama dengan kalsitrol pada pasien dengan RA positif ACPA. Uji coba fasse1 telah menunjukkan keamanan yang baik dan efek pada sel T spesifik antigen pada pasien RA, sementara efek spesifik pada pencegahan RA harus dipelajari dalam uji coba di masa depan. 

Pencegahan tidak hanya terbatas pada penyakit RA saja, melainkan pada setiap kemungkinan komorbiditas yang dapat ditimbulkan. 

Personalized (Personalisasi)

Seluruh proses stratifikasi risiko bertujuan pada pendekatan yang dipersonalisasi. Jika transisi dari sehat ke sakit terjadi terlepas dari semua upaya pencegahan, pengobatan yang dipersonalisasi menghasilkan pendekatan yang disesuaikan untuk pasien di masa depan, yakni pencetakan bio 3D akan menghasilkan pil yang dipersonalisasi.

Dengan pengetahuan tentang kebutuhan dan farmakologi yang tepat dari orang yang bersangkutan, pil dapat dirancang secara individual dan dilengkapi dengan bahan aktif dan dosis yang diperlukan. Polipil atau "pil pintar" ini kemudian dapat dicetak dengan cepat dan hemat biaya. Regimen terapi saat ini seperti

Metotreksat (MTX) sebagai landasan RA dapat diganti dengan, misalnya, tsDMARDs sesuai dengan profil risiko individu yang dihitung oleh algoritma ML. 

Data untuk algoritma ML saat ini sedang dikumpulkan dalam studi yang menyelidiki potensi multi-omik untuk prediksi respons pengobatan. Selanjutnya, tanda tangan sitokin memungkinkan identifikasi dan stratifikasi pasien dengan peningkatan risiko kekambuhan dari remisi jangka panjang. Pengobatan presisi dengan perawatan yang disesuaikan untuk subkelompok pasien akan menjadi kenyataan. 

Selain itu, implan bioartifisial rekayasa genom yang mengatur pengiriman obat anti-sitokin sangat menjanjikan untuk pendekatan pengobatan intra-artikular yang disesuaikan. Choi et al. mampu menggunakan CRISPR-Cas9 dan pengeditan genom sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi untuk menciptakan sirkuit gen sintetik yang merasakan perubahan tingkat sitokin inflamasi endogen untuk memicu respons terapeutik proporsional.

Implan terapi ini benar-benar mencegah peningkatan sensitivitas nyeri dan erosi tulang. Sel yang dirancang khusus yang mengekspresikan transgen terapeutik sebagai respons terhadap sinyal biologis yang berubah secara dinamis menjanjikan berbagai aplikasi potensial untuk mengobati RA. 

Program rehabilitasi dan nutrisi berbasis AI dengan karakter pencegahan juga layak dilakukan. Tapi, konsep terapi saat ini hanya berfokus pada pengendalian gejala dan pencegahan perkembangan penyakit. Kelemahan dari konsep ini adalah perlunya terapi seumur hidup.

Namun, konsep terapi saat ini hanya berfokus pada pengendalian gejala dan pencegahan perkembangan penyakit. Kelemahan dari konsep ini adalah perlunya terapi seumur hidup. Tetapi bagaimana jika penyakit itu benar-benar dapat disembuhkan?

Di masa depan, penyembuhan penyakit rematik sebenarnya dapat dibayangkan, dengan menerapkan metode rekayasa genetika baru atau terapi berbasis sel, seperti transplantasi sel punca autologous dan terapi sel CAR-T. Bisa jadi juga, penyembuhan dan pencegahan remisi penyakit akan menjadi target baru.

Participatory (Partisipatif)

Pengambilan keputusan pertisipatif telah menjadi pilar penting kedokteran, terutama dalam pengobatan kronis penyakit.  Tujuannya adalah untuk beralih dari pendekatan topdown paternalistik menuju pengambilan keputusan bersama, sebuah pendekatan yang membutuhkan pengetahuan yang lebih tepat tentang literasi kesehatan mereka yang terkena dampak. Dengan fokus beralih dari perawatan sakit ke

perawatan kesehatan dan pencegahan penyakit menjadi tujuan tertinggi dalam kedokteran, pasien perlu diberi informasi secara ekstensif tentang kesehatan dan profil risiko dan kemungkinan untuk mencegah terjadinya penyakit.

Dengan Virtual Reality (VR) dan Augmented Reality (AR), dua teknologi interaktif saat ini sedang diperkenalkan dalam perawatan kesehatan yang berpusat pada pasien. VR dan AR dapat digunakan dalam pendidikan dan pengaturan lain seperti manajemen pengobatan dan peningkatan kepatuhan pasien.

Alat bantu untuk mendukung pengambilan keputusan pasien melalui teknologi yang sedang berkembang memiliki potensi untuk meningkatkan literasi kesehatan dan memungkinkan pasien untuk membentuk opini dan mengambil keputusan. Bersama dengan VR dan AR, pembelajaran adaptif dapat mengubah pendidikan pasien secara berkelanjutan. 

Perkembangan dan perubahan paradigma yang disebutkan di atas yang diperlukan membangun dan mengembangakan ilmu kedokteran P4 di bidang reumatologi. Dalam jangka panjang, tujuan pendekatan P4 untuk melakukan pengobatan yang lebih berorientasi pada pasien, efisien dan hemat biaya yang memberikan perawatan terbaik bagi setiap individu.

Penulis : Suci Sasmita S.Ked

Referensi :

• Jenna Fletcher. (2021). Expert perspectives: The future of management and treatment for RA. Medical News Today. Diakses pada 17 Juni 2022 melalui https://www.medicalnewstoday.com/articles/expert-perspectives-the-future-of-management-and-treatment-for-ra
• Shams, S., Martinez, J. M., Dawson, J., Flores, J., Gabriel, M., Garcia, G., Guevara, A., Murray, K., Pacifici, N., Vargas, M. V., Voelker, T., Hell, J. W., & Ashouri, J. F. (2021). The Therapeutic Landscape of Rheumatoid Arthritis: Current State and Future Directions. Frontiers in pharmacology, 12, 680043. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.680043
• Sagner, M., McNeil, A., Puska, P., Auffray, C., Price, N. D., Hood, L., Lavie, C. J., Han, Z. G., Chen, Z., Brahmachari, S. K., McEwen, B. S., Soares, M. B., Balling, R., Epel, E., & Arena, R. (2017). The P4 Health Spectrum - A Predictive, Preventive, Personalized and Participatory Continuum for Promoting Healthspan. Progress in cardiovascular diseases, 59(5), 506–521. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2016.08.002
• Mucke, J., Krusche, M., & Burmester, G. R. (2022). A broad look into the future of rheumatoid arthritis. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease. https://doi.org/10.1177/1759720X221076211