Seiring meningkatnya kasus obesitas global, meningkat pula permintaan untuk perawatan penurunan berat badan yang efektif. Fakta tersebut memberi tekanan kepada industri biofarmasi untuk merevolusi manufaktur GLP-1 agar bisa secara efisien memenuhi kebutuhan yang terus meningkat tersebut.

Obesitas dan GLP-1

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan bahwa 1 dari 8 orang di seluruh dunia mengalami obesitas. Adanya obesitas akan meningkatkan risiko berbagai penyakit tidak menular, beberapa di antaranya meliputi penyakit kardiovaskular, diabetes, kanker, gangguan neurologis, penyakit pernapasan kronis, dan gangguan pencernaan.

Penurunan berat badan secara berkelanjutan telah terbukti secara signifikan mengurangi risiko timbulnya penyakit penyerta terkait obesitas dan risiko timbulnya diabetes berkurang hingga 60% pada orang dewasa. Berbagai manfaat kesehatan yang terkait dengan penurunan berat badan di antara individu obesitas telah mendorong para peneliti untuk menyelidiki berbagai mekanisme dan mengidentifikasi target farmakologis untuk mengobati obesitas.

GLP-1, misalnya, adalah peptida yang disekresikan oleh saluran pencernaan sebagai respons terhadap asupan makanan, menyebabkan sekresi insulin dan penghambatan pelepasan glukagon yang keduanya memfasilitasi homeostasis glukosa.

Pelepasan GLP-1 juga memperlambat pengosongan lambung, mengurangi nafsu makan, dan mengurangi asupan makanan, sehingga membuat peptida ini menjadi target yang menarik untuk farmakologi obesitas.

Agonis reseptor GLP-1 (GLP-1RA) seperti liraglutide dan semaglutide, serta agonis GLP-1 ganda dan polipeptida penghambat lambung (GIP) tirzerpatide adalah kelas obat yang secara historis dirancang untuk mengobati diabetes tipe 2.

Selama uji coba yang menyelidiki manfaat obat-obatan tersebut untuk pengendalian glikemik, GLP-1RA menunjukkan manfaat sekunder berupa penurunan berat badan. Efek yang menyebabkan obat tersebut kini disetujui untuk manajemen berat badan di beberapa negara.

Meningkatnya Permintaan Terapi GLP-1

Pada tahun 2023, lebih dari 174.000 orang di Amerika Serikat diberi resep GLP-1RA, meningkat lebih dari 700% dari tahun 2019, saat sekitar 21.000 orang diberi resep obat tersebut. Meskipun GLP-1RA merupakan obat mahal, obat ini dianggap lebih terjangkau daripada intervensi bedah penurunan berat badan.

Dengan demikian, keterjangkauan, aksesibilitas, dan kemanjuran obat-obatan ini telah menyebabkan para analis keuangan memperkirakan bahwa pasar GLP-1RA akan melampaui $100 miliar pada tahun 2030. 

Meningkatnya permintaan GLP-1RA telah menyebabkan kekurangan obat tak terduga yang menyebabkan pasien yang biasanya menggunakan obat ini untuk manajemen glikemik, penurunan berat badan, dan/atau pengurangan risiko kardiovaskular mengalami tantangan baru dalam akses mereka ke GLP-1RA.

Ketersediaan yang terbatas, ditambah dengan harganya yang mahal, telah menyebabkan banyak pasien mencari cara alternatif untuk mendapatkannya, termasuk obat-obatan racikan yang mungkin tidak memiliki potensi atau profil keamanan yang sama dengan obat-obatan yang telah disetujui. Oleh karena itu, masih ada kebutuhan mendesak untuk mengatasi kekurangan obat-obatan tersebut melalui beberapa strategi yang berbeda.

Tantangan Saat Ini

Produksi GLP-1RA seperti semaglutide dimulai dengan kultur sel ragi Saccharomyces cerevisiae yang direkayasa untuk memproduksi GLP-1. Setelah sel ragi difermentasi, kaldu kultur (culture broth) dipanen dan dibagi untuk diproses lebih lanjut, diikuti dengan pemulihan dan pemurnian molekul prekursor GLP-1RA dari kaldu.

Selanjutnya, prekursor semaglutide mengalami modifikasi sintetis yang mengubah molekul yang diisolasi menjadi zat aktif yang dapat dimurnikan.

Namun, metode tersebut dikaitkan dengan sejumlah keterbatasan, seperti: variabilitas antar batch, persyaratan yang memakan waktu, dan kesulitan dalam memastikan kualitas yang konsisten saat diterapkan pada pengaturan produksi komersial.

Lebih jauh lagi, GLP-1RA yang diproduksi melalui teknik produksi biologis harus mematuhi standar regulasi yang ketat, termasuk prinsip Good Manufacturing Practices yang ditegakkan secara ketat, yang selanjutnya meningkatkan kompleksitas dan biaya proses produksi karena diperlukan pemantauan, dokumentasi, dan validasi proses yang berkelanjutan.  

Metode sintesis peptida fase padat (SPS) melibatkan fiksasi asam amino pertama GLP-1 pada polimer dan menutupi terminal N dengan agen pelindung untuk mencegah reaksi sendiri.

Setelah itu, gugus pelindung dihilangkan saat asam amino berikutnya ditambahkan ke dalam urutan, bersama dengan reagen penggandeng yang membentuk ikatan amida antara dua asam amino yang baru ditambahkan. Proses ini diulang hingga semua asam amino yang menyusun GLP-1 disatukan, setelah itu peptida dimurnikan melalui kromatografi cair kinerja tinggi.

Meskipun pendekatan ini bermanfaat, SPS menggunakan beberapa pelarut organik, termasuk N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirolidon, dan diklorometana, yang semuanya terkait dengan efek toksik setelah terpapar pada manusia dan hewan.

Beberapa upaya telah dilakukan untuk mengatasi keterbatasan proses sintesis saat ini yang digunakan untuk menyiapkan semaglutide dan GLP-1RA lainnya. Misalnya, para peneliti telah menyelidiki potensi manfaat menggabungkan kedua proses fermentasi biologis konvensional dengan sintesis peptida fase padat; namun, pendekatan ini tidak cocok untuk proses produksi skala besar.

Masa Depan Manufaktur GLP-1

Beberapa industri telah mengumumkan pendekatan baru untuk mengatasi kekurangan GLP-1RA melalui proses manufaktur baru. Misalnya, CordenPharma mengumumkan kolaborasi dengan PeptiSystems pada tahun 2022 yang melibatkan pendekatan sintesis manufaktur berkelanjutan untuk GLP-1RA yang mengurangi konsumsi pelarut dan produksi limbah terkait hingga 40%.

Secara bersamaan, teknologi tersebut memberikan kontrol sintesis yang lebih besar kepada pengguna dan menciptakan proses manufaktur yang lebih efisien yang dapat mendukung kebutuhan produksi berskala besar secara tepat waktu.

Berbagai tren industri di bidang biologi kemungkinan akan diterapkan pada produksi GLP-1RA seiring dengan kemajuan teknologi ini. Misalnya, kecerdasan buatan (AI) diharapkan dapat mempercepat waktu pemasaran untuk pengembangan obat, termasuk GLP-1RA yang tersedia secara oral, dibandingkan dengan GLP-1RA saat ini yang diberikan melalui suntikan subkutan mingguan.

Kombinasi AI dan machine learning juga dapat mempercepat rekayasa protein dengan menyediakan inovasi tingkat molekuler yang dapat meningkatkan fungsi molekuler dan sifat obat untuk efek terapeutik yang baik.

Kesimpulan

Obesitas merupakan masalah kesehatan masyarakat global yang dapat diatasi secara efektif melalui pengembangan pengobatan yang efektif seperti GLP-1RA yang terjangkau dan mudah diakses oleh semua orang.

Prevalensi obesitas yang meluas memerlukan strategi produksi yang dapat memenuhi permintaan yang terus meningkat akan obat anti-obesitas tanpa meningkatkan jejak karbon dari proses ini.

Dengan demikian, meskipun kemajuan penting telah dicapai dalam peningkatan proses produksi saat ini, investasi industri dalam strategi biofarmasi baru sangat dibutuhkan.

Referensi:

• “Obesity and overweight”. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
• Burcelin, R., & Gourdy, P. (2016). Harnessing glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the pharmacological treatment of overweight and obesity. Obesity Reviews. doi:10.1111/obr.12465.
• Guo, H., Yang, J., Huang, J., et al. (2025). Comparative efficacy and safety of GLP-1 receptor agonists for weight reduction: A model-based meta-analysis of placebo-controlled trials. Obesity Pillars 13. doi:10.1016/j.obpill.2025.100162.
• Mahase, E. (2024). GLP-1 agonists: US sees 700% increase over four years in number of patients without diabetes starting treatment. BMJ. doi:10.1136/bmj.q1645.
• “The increase in appetite for obesity drugs” [Online]. Available from: https://www.jpmorgan.com/insights/global-research/current-events/obesity-drugs.
• “Ozempic” [Online]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/ozempic-epar-public-assessment-report_en.pdf.
• “What making weight-loss drugs means for the environment” [Online]. Available from: https://cen.acs.org/pharmaceuticals/pharmaceutical-chemicals/making-weight-loss-drugs-mean/102/i13.
• “CordenPharma Collaborates on Continuous Peptide Manufacturing & Green Chemistry” [Online]. Available from: https://cen.acs.org/pharmaceuticals/pharmaceutical-chemicals/making-weight-loss-drugs-mean/102/i13.