Sebagian besar pasien hipertensi akan membutuhkan kombinasi agen antihipertensi untuk mencapai tujuan terapeutik. Pedoman terbaru merekomendasikan memulai pengobatan dengan dua obat pada pasien dengan tekanan darah sistolik >20 mmHg dan/atau tekanan darah diastolik >10 mmHg di atas target, dan pada pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi.

Bagaimana rasionalisasi terapi kombinasi agen antihipertensi yang sesungguhnya?

Meskipun memiliki berbagai agen antihipertensi yang telah menunjukkan kemanjuran dan keamanannya, persentase pasien yang mencapai tujuan terapeutik yang direkomendasikan masih sangat rendah. Padahal, hipertensi yang tidak terkontrol dapat meningkatkan risiko relatif dua hingga empat kali lipat terjadinya komplikasi kardio-serebrovaskular seperti penyakit koroner, stroke, gagal jantung, penyakit arteri perifer, insufisiensi ginjal, fibrilasi atrium, hingga demensia/gangguan kognitif. 

Hipertensi seringkali disebut "the silent killer" oleh sebab kehadirannya yang hampir selalu tanpa gejala, namun tiba-tiba menimbulkan komplikasi. Secara global, hipertensi telah mengakibatkan kematian sekitar 8 juta orang dan setiap tahunnya sebanyak sekitar 1,5 juta kematian terjadi di Asia Tenggara.

Menurut data Riskesdas 2018, penyakit tidak menular tertinggi terutama pada populasi lanjut usia ditempati oleh hipertensi dengan prevalensi mencapai 32,5% dan diperkirakan akan terus meningkat seiring pertambahan usia.

Sejauh ini, telah diketahui sekitar 70% pasien hipertensi gagal mencapai efek terapeutik tekanan darah <140/90 mmHg hanya dengan satu jenis obat antihipertensi (monoterapi). Sehingga, akan lebih sedikit lagi pasien yang akan mencapai efek terapeutik baru <130/80 mmHg yang direkomendasikan dalam Pedoman ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA 2017 untuk Pencegahan, Deteksi, Evaluasi, dan Manajemen Tekanan Darah Tinggi pada Orang Dewasa.

Berbagai studi prospektif jangka panjang telah menunjukkan bahwa pasien hipertensi tidak efektif diobati dengan monoterapi dan membutuhkan rata-rata hingga tiga kombinasi agen antihipertensi untuk mencapai efek terapeutik yang memadai.

Strategi Pengelolaan Hipertensi

Pada beberapa dekade terakhir, telah dilakukan berbagai strategi dalam pengelolaan awal hipertensi di antaranya monoterapi dengan peningkatan dosis, monoterapi berurutan (sequential monotherapy), dan perawatan bertahap (step care treatment).

Monoterapi dengan peningkatan dosis menyarankan pengobatan hipertensi yang sepenuhnya memanfaatkan potensi monoterapi agen antihipertensi, dengan meningkatkan dosis obat yang awalnya diresepkan secara progresif sampai diperoleh target tekanan darah yang sesuai kemudian dihentikan.

Namun, dengan penghentian pengobatan, seringkali timbul efek samping terkait obat terutama berlaku untuk kelas penggunaan umum, seperti diuretik, β-blocker, dan calcium channel blocker. Selain itu, penghentian pengobatan juga dapat meningkatkan risiko kardiovaskular, sehingga strategi pengobatan tersebut telah ditinggalkan oleh pedoman selanjutnya dan saat ini tidak mendapatkan tempat dalam pengelolaan hipertensi pada kelompok pasien apapun.  

Sementara strategi monoterapi berurutan (sequential monotherapy), sebenarnya tidak pernah direkomendasikan secara formal oleh pedoman, namun sebelumnya banyak digunakan dalam praktik medis. Strategi ini mengacu pada peralihan dari satu monoterapi ke monoterapi lainnya dalam upaya untuk menemukan obat tunggal yang mengontrol peningkatan tekanan darah. Namun, strategi ini cenderung memakan waktu, yang dapat menimbulkan frustasi pasien, kehilangan kepercayaan pada dokter, dan pada akhirnya, penghentian pengobatan. 

Sedangkan monoterapi awal diikuti dengan penambahan obat kedua, ketiga, bahkan keempat atau kelima, umumnya dikenal sebagai strategi perawatan bertahap (step care treatment). Strategi ini telah menjadi strategi pengobatan utama yang direkomendasikan oleh pedoman hipertensi yang dikeluarkan dalam 2 sampai 3 dekade terakhir.

Strategi ini memiliki dasar patofisiologis yang jelas karena (1) hipertensi hampir selalu disebabkan oleh berbagai faktor patogenetik dan (2) tekanan darah adalah variabel multi regulasi, dengan mekanisme saraf, humoral, dan lokal yang bekerja bersama atau melawan satu sama lain untuk mengubah atau mempertahankan nilai tekanan darah tertentu.

Hal tersebut membuat berbagai mekanisme penurunan tekanan darah yang tersedia dengan kombinasi obat yang berbeda jauh lebih efektif daripada satu obat.

Rasionalisasi Terapi Kombinasi

Pedoman American dan European Society of Cardiology/European Society of Hypertension baik tahun 2003, 2007 maupun 2013 menyarankan penggunaan dua obat antihipertensi pada kelompok pasien hipertensi tertentu sebagai pengelolaan awal hipertensi.

Untuk pedoman Amerika, kombinasi dua obat awal direkomendasikan ketika tekanan darah awal setidaknya 20/10 mmHg (sistolik/diastolik) di atas target <140/90 mm Hg, sehingga menjadi ≥160/100 mmHg.

Sementara pedoman Eropa merekomendasikan bahwa tekanan darah harus diturunkan menjadi <130/80 mmHg pada populasi hipertensi yang disertai risiko kardiovaskular maupun gangguan pada fungsi ginjal.

Hal tersebut juga didukung oleh Pedoman European Society of Cardiology/European Society of Hypertension 2018 dan International Society of Hypertension 2020 untuk pengelolaan hipertensi mengusulkan bahwa terapi kombinasi awal dengan dua agen antihipertensi dalam kombinasi pil tunggal (single pill combination; SPC) lebih disukai pada sebagian besar pasien untuk mencapai target penurunan tekanan darah dan konsep lama tentang memulai pengobatan dengan agen tunggal sebaiknya dialihkan ke kelas terapi kombinasi.

Selain itu, beragamnya mekanisme yang menyebabkan peningkatan tekanan darah, membuat terapi kombinasi semakin diakui manfaatnya untuk mencapai efek terapeutik. 

Pedoman JNC 8 dan ESHESC juga merekomendasikan penggunaan kombinasi agen antihipertensi sejak awal pengelolaan untuk pasien dengan tekanan sistolik 20 mmHg di atas target, atau tekanan diastolik 10 mmHg di atas target atau lebih, atau dalam subjek dengan risiko kardiovaskular tinggi dan/atau beberapa faktor risiko kardiovaskular, dengan tujuan tercapainya efek terapeutik dalam waktu sesingkat mungkin. 

Monoterapi antihipertensi hanya bekerja pada satu atau paling baik dua dari mekanisme ini, sedangkan penggunaan kombinasi agen antihipertensi memungkinkan untuk bekerja pada beberapa mekanisme hipertensi yang berbeda.

Dengan menggabungkan dua agen antihipertensi dengan mekanisme aksi yang berbeda, efek antihipertensi yang diperoleh yaitu dua sampai lima kali lebih besar dari yang dibandingkan dengan monoterapi. Diketahui juga bahwa dengan meningkatkan dosis monoterapi saja hanya mengurangi kejadian koroner sebesar 29% dan kejadian serebrovaskular sebesar 40%, sementara kombinasi dua agen antihipertensi dengan mekanisme kerja yang berbeda mengurangi kejadian koroner sebesar 40% dan kejadian serebrovaskular sebesar 54%.

Dengan demikian, penggunaan terapi kombinasi memberikan perlindungan yang lebih besar pada organ target dibandingkan peningkatan dosis monoterapi.  

Agen Terapi Kombinasi

Sehubungan dengan jenis obat yang dapat digunakan dalam terapi kombinasi, ESHESC merekomendasikan bahwa pada pasien hipertensi dengan peningkatan risiko diabetes, monoterapi pilihan pertama adalah RAS (Renin-angiotensin system) inhibitor, dan jika obat kedua diperlukan, disarankan untuk dikombinasikan dengan antagonis kalsium.

NICE menetapkan bahwa, pada populasi yang berusia lebih dari 55 tahun, agen yang digunakan untuk pengelolaan awal hipertensi harus berupa antagonis kalsium, dan jika tujuan penatalaksanaan tidak tercapai, dapat ditambahkan RAS inhibitor.

Berdasarkan Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021 dari Perhimpunan Dokter Hipertensi Indonesia, kombinasi dua obat yang direkomendasikan dan sering digunakan adalah golongan RAS inhibitor, yaitu ACEi atau ARB, dengan CCB atau diuretik.

Kombinasi beta bloker dengan diuretik ataupun obat golongan lain dianjurkan bila ada indikasi spesifik, misalnya angina, pasca IMA, gagal jantung dan untuk kontrol denyut jantung.Sementara untuk penggunaan kombinasi tiga obat yang terdiri dari RAS blocker (ACEi atau ARB), CCB, dan diuretik direkomendasikan jika tekanan tidak terkontrol oleh kombinasi dua obat. Perlu diperhatikan bahwa kombinasi dua agen RAS inhibitor tidak direkomendasikan.

Kelebihan dan Keterbatasan Terapi Kombinasi

Terdapat banyak kelebihan yang dapat diperoleh dengan pemberian kombinasi dua agen hipertensi, antara lain:

1. Penurunan risiko efek samping:

• RAS inhibitor mencegah edema pretibial yang diinduksi oleh penghambat saluran kalsium
• RAS inhibitor menangkal pelepasan renin yang disebabkan oleh natriuretik
• RAS inhibitor memblokir pelepasan aldosteron yang diinduksi oleh natriuretik dan mengakibatkan hipokalemia

2. Beberapa mekanisme fisiopatologis dari peningkatan tekanan darah diblokir

3. Mampu memberikan perlindungan yang lebih besar untuk organ target

4. Mampu engontrol tekanan darah lebih cepat

5. Kombinasi juga dapat memberikan beberapa efek yang tidak tergantung pada tindakan antihipertensinya seperti antiinflamasi dan metabolik

6. Mampu mengatur regulasi anti kontra antara lain:

• Diuretik melawan retensi air yang dihasilkan oleh vasodilator
•  RAS inhibitor mengkompensasi pelepasan renin oleh diuretik

Selain itu, pemberian terapi kombinasi ini juga dapat meningkatkan kepatuhan pasien sebesar 24% dan potensi pengurangan biaya dari segi pasien. Namun, keterbatasan terapi kombinasi ini adalah kemungkinan untuk titrasi dosis hanya pada salah satu agen antihipertensi yang diberikan. 

Referensi

• Oparil S, Acelajado MC, Bakris GL, Berlowitz DR, Cífková R, Dominiczak AF, Grassi G, Jordan J, Poulter NR, Rodgers A, Whelton PK. Hypertension. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18014. Doi: 10.1038/nrdp.2018.14.
• P2PTM Kemenkes RI. Fakta dan Angka Hipertensi. 2017. https://p2ptm.kemkes.go.id/kegiatan-p2ptm/subdit-penyakit-jantung-dan-pembuluh-darah/fakta-dan-angka-hipertensi
• Mancia G, Rea F, Corrao G, Grassi G. Two-drug combinations as first-step antihypertensive treatment. Circulation Research. 2019;124(7):1113–23. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313294
• Guerrero-García C, Rubio-Guerra F. Combination therapy in the treatment of hypertension. Drugs in Context. 2018;7:1–9. Doi: 10.7573/dic.212531
• Perhimpunan Dokter Hipertensi Indonesia. Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021 : Update Konsensus PERHI 2019. PERHI. 2021