Proton Pump Inhibitor (PPI) atau Penghambat Pompa Proton dikenal sebagai kelompok obat  dalam manajemen gangguan terkait asam lambung sejak diperkenalkan ke pasar pada tahun 1989. Mekanisme obat yang baru pada saat itu dan kemampuannya yang sangat efektif menghalangi konvergen terakhir sekresi asam lambung oleh parietal sel, obat ini dengan cepat menggantikan senyawa farmakologis lainnya seperti antagonis H2 sebagai pilihan pengobatan pertama untuk penyakit ulkus peptikum, ulkus gastroesophageal, sindrom Zollinger-Ellison, ulkus terkait obat antiinflamasi nonsteroid, dan eradikasi Helicobacter pylori.

Namun, penggunaan PPI yang meluas telah menyebabkan munculnya bukti efek samping jangka panjang yang tidak terungkap sebelumnya, termasuk peningkatan risiko penyakit ginjal, hati, dan kardiovaskular, demensia, tumor enteroendokrin pada saluran pencernaan, kerentanan terhadap infeksi saluran pernapasan dan pencernaan, dan gangguan fungsi ginjal. 

Meskipun bukti yang diterbitkan sejauh ini belum membentuk korelasi yang kuat, namun cukup relevan untuk menimbulkan pertanyaan baru tentang profil keamanan PPI dan pertimbangan kembali indikasi klinisnya.

Secara umum, dokter tidak khawatir tentang efek samping PPI yang serius pada dosis yang disetujui selama waktu pengobatan singkat sekitar dua minggu, tetapi karena penggunaan obat ini meningkat, laporan tentang efek sampingnya pun meningkat, terutama dengan penggunaan jangka panjang. Dalam studi baru-baru ini, para peneliti menyarankan bahwa PPI harus digunakan untuk periode waktu terpendek dengan dosis efektif terkecil.

Berbagai efek samping yang dikaitkan dengan PPI

Efek Samping Penggunaan Jangka Panjang PPI

Penyakit ginjal

Sejak tahun 1992, beberapa laporan telah mengaitkan penggunaan PPI dengan cedera ginjal akut, dan baru-baru ini, dua penelitian menghubungkan penggunaan PPI dengan risiko penyakit ginjal kronis (CKD) yang berlebihan. Mekanisme utama yang menyebabkan patologi ginjal akibat penggunaan PPI bisa menjadi nefritis interstisial akut. Lebih dari separuh pasien yang menderita nefritis interstisial akut yang diinduksi PPI, tidak pulih sepenuhnya, menunjukkan bahwa CKD yang diinduksi PPI disebabkan oleh perkembangan nefritis interstisial akut dengan infiltrat interstitial inflamasi dan edema menjadi jaringan parut interstitial kronis dan atrofi tubular. 

Secara keseluruhan, temuan ini merupakan bukti yang baik bahwa PPI menyebabkan nefritis interstisial akut dan beberapa bukti bahwa PPI juga meningkatkan risiko CKD.

Infeksi Gastrointestinal

Penggunaan PPI telah dikaitkan dengan peningkatan risiko infeksi Clostridium difficile insidental dan berulang. Sekresi asam oleh sel parietal merupakan penghalang imunologi penting dalam saluran pencernaan, itulah sebabnya mengapa hipoklorhidria dihasilkan oleh penghambatan sekresi asam lambung meningkatkan risiko kolonisasi bakteri dan mengubah flora usus dan kerentanan terhadap infeksi enterik. 

Infeksi Pernapasan

Pneumonia telah banyak dikaitkan dengan penggunaan PPI, terutama dalam jangka pendek (biasanya kurang dari 30-90 hari). Namun, meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa hubungan ini mungkin dilebih-lebihkan. Penjelasan yang paling mungkin untuk peningkatan risiko infeksi pernapasan dengan penggunaan PPI adalah bahwa hipoklorhidria yang diinduksi PPI meningkatkan mikro aspirasi isi lambung, yang meningkatkan kolonisasi paru-paru dan kejadian pneumonia berikutnya.

Keganasan gastrointestinal

Karena PPI menurunkan sekresi asam lambung, peningkatan kompensasi kadar gastrin pada pasien memiliki efek proliferatif pada pertumbuhan sel mirip enterochromaffin, menjelaskan hubungan PPI dengan perkembangan tumor neuroendokrin dan karsinoma saluran cerna. 

Mekanisme terkait lainnya adalah bahwa PPI memfasilitasi kolonisasi lambung oleh Helicobacter pylori karena penurunan lingkungan asam lambung normal. Sejumlah studi menunjukkan bahwa hipoasiditas dan hipergastrinemia meningkatkan risiko kanker lambung pada korpus/fundus yang didukung juga oleh studi epidemiologi.

Penyakit hati

Penggunaan PPI telah dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi terkait sirosis seperti ensefalopati hepatik, peritonitis bakterial spontan, dan kanker hati. Efek ini tampaknya terkait dengan penggunaan PPI kronis, karena pasien yang menjalani lebih dari satu tahun masa tindak lanjut setelah memulai pengobatan dengan PPI memiliki risiko dua kali lipat karsinoma hepatoseluler daripada mereka yang tidak lebih dari satu tahun masa tindak lanjut. 

Mekanisme cedera hati yang terkait dengan penggunaan PPI, tidak sepenuhnya dipahami, meskipun peneliti mengamati bahwa penghambatan H+/K+ ATPase menyebabkan pertumbuhan bakteri usus yang berlebihan dan komposisi mikroba usus yang berubah, yang dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi vena porta dari beberapa potensi zat berbahaya, termasuk asam empedu sekunder. 

Risiko patah tulang

Peningkatan risiko patah tulang karena asupan PPI adalah topik yang kontroversial. Studi retrospektif menunjukkan adanya hubungan ketergantungan dosis antara PPI dan penurunan kepadatan mineral tulang, sehingga meningkatkan risiko patah tulang, khususnya patah tulang pinggul. Risiko tampaknya lebih tinggi pada pasien dengan faktor risiko osteoporosis, seperti disfungsi ginjal. 

Profilaksis rutin untuk osteoporosis disarankan bagi pengguna PPI untuk mencegah patah tulang osteoporosis. Namun, studi prospektif yang lebih baru menunjukkan tidak ada perubahan signifikan dalam kepadatan mineral tulang atau risiko patah tulang pada pengguna PPI dalam jangka pendek hingga menengah.

Mekanisme yang diusulkan yang menghubungkan terapi berbasis PPI jangka panjang dengan penurunan kepadatan mineral tulang termasuk malabsorbsi kalsium terkait hipoklorhidria (penyerapan yang sangat diperlukan untuk mempertahankan mikrostruktur tulang), hiperplasia paratiroid yang diinduksi gastrin, dan penghambatan resorpsi tulang dengan memblokir H+ lokal /K+ ATPase.

Demensia

Secara keseluruhan, data tentang hubungan antara penggunaan PPI dan risiko demensia saling bertentangan. Dokter belum mencapai konsensus tentang peran PPI dan risiko terkait demensia. Bahkan dengan ketidakpastian mengenai mekanismenya, sebagian besar kasus disfungsi otak pada pengguna PPI dilaporkan terkait dengan pemberian PPI kronis. 

Beberapa PPI, seperti lansoprazole, esomeprazole, dan pantoprazole, telah dikaitkan dengan efek samping neurologis, seperti sakit kepala dan pusing/vertigo. Efek samping yang dilaporkan kurang umum yang melibatkan sistem saraf pusat termasuk depresi, diplopia, gangguan tidur, kantuk, insomnia, gugup, tremor, kelainan sensorik dan persepsi (misalnya, halusinasi), dan delirium. 

Meskipun mekanismenya tidak sepenuhnya dipahami, efek neurologis PPI tampaknya dijelaskan oleh pengaruh pompa ionik yang mengendalikan potensi membran di neuron. Lisosom pasien yang memakai PPI tampaknya kurang asam daripada pasien yang tidak memakainya, yang mungkin membuat sel kurang mampu mendegradasi protein amyloid-beta, zat utama yang menumpuk di otak pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Hipotesis lain termasuk bahwa penggunaan antagonis reseptor PPI dan H2 memiliki efek tidak langsung terkait dengan kelainan sistemik yaitu, defisiensi magnesium dan vitamin B12.

Penyakit kardiovaskular

Selama dekade terakhir, penggunaan PPI telah dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. Peningkatan risiko kejadian kardiovaskular akut, termasuk infark miokard akut dan stroke, telah berkorelasi dengan lama atau pengobatan dosis tinggi dengan PPI. Penggunaan PPI dapat menyebabkan penurunan kadar nitro oksida endotel melalui penghambatan aktivitas enzimatik dimethylarginine dimethylaminohydrolase, yang bertanggung jawab untuk pembersihan dimethylarginine asimetris, sehingga mengurangi aktivitas sintase nitro oksida. 

PPI tampaknya meningkatkan kadar chromogranin A dalam darah, penanda penting tumor neuroendokrin yang juga diusulkan oleh peneliti sebagai biomarker penyakit kardiovaskular. Chromogranin A dan peptida turunannya, vaso statins dan catestatin, menimbulkan efek vasodilatasi dan kardio regulasi yang mungkin bersifat adaptif dalam jangka pendek dan maladaptif dalam jangka panjang.

Efek samping lainnya

Efek samping PPI lainnya yang kurang lazim adalah miopati, hipomagnesemia, anemia, polip kelenjar fundus, defisiensi mikronutrien, dan lupus eritematosus kulit subakut. Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan kemungkinan hubungan antara penggunaan PPI jangka panjang dan penurunan kognitif. Meskipun mekanisme pastinya masih belum jelas, diperkirakan bahwa perubahan mikrobioma usus dapat berperan, mengingat koneksi usus-otak yang sudah mapan.

Kesimpulan

Terlepas dari berbagai potensi risiko tersebut, penting untuk dicatat bahwa PPI dapat menjadi bagian penting dari pengobatan bagi banyak orang, memberi bantuan yang signifikan untuk kondisi seperti GERD dan tukak lambung, meningkatkan kualitas hidup jutaan pasien. Namun, temuan ini menggarisbawahi pentingnya penggunaan obat ini secara bijaksana dan di bawah pengawasan penyedia layanan kesehatan.

Pasien dan penyedia layanan kesehatan harus terlibat dalam diskusi terbuka tentang potensi risiko dan manfaat penggunaan PPI. Sangat penting untuk mempertimbangkan pengobatan alternatif bila memungkinkan dan menggunakan dosis efektif PPI terendah untuk waktu sesingkat mungkin.

Kesimpulannya, sementara PPI efektif dalam mengelola kondisi yang berhubungan dengan asam, penggunaan jangka panjangnya bukannya tanpa risiko. Potensi penyakit ginjal, patah tulang, infeksi, defisiensi nutrisi, dan penurunan kognitif memerlukan pendekatan yang hati-hati dan dipertimbangkan untuk penggunaannya. 

Seperti obat apa pun, kuncinya adalah menyeimbangkan manfaat dengan potensi risiko yang selalu di bawah bimbingan penyedia layanan kesehatan.

Referensi:

• Freedberg DE, Kim LS, Yang YX: The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017, 152:706-715. 10.1053/j.gastro.2017.01.031
• Haastrup PF, Thompson W, Søndergaard J, Jarbøl DE: Side effects of long‐term proton pump inhibitor use: a review. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018, 123:114-121. 10.1111/bcpt.13023
• Song HJ, Jiang X, Henry L, Nguyen MH, Park H: Proton pump inhibitors and risk of liver cancer and mortality in patients with chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2020, 76:851-866. 10.1007/s00228-020-02854-8
• Fossmark R, Martinsen TC, Waldum HL: Adverse effects of proton pump inhibitors—evidence and plausibility. Int J Mol Sci. 2019, 20:5203. 10.3390/ijms20205203
• Yang Y, George KC, Shang WF, Zeng R, Ge SW, Xu G: Proton-pump inhibitors use, and risk of acute kidney injury: a meta-analysis of observational studies. Drug Des Devel Ther. 2017, 11:1291-1299. 10.2147/DDDT.S130568
• Nochaiwong S, Ruengorn C, Awiphan R, et al.: The association between proton pump inhibitor use and the risk of adverse kidney outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2018, 33:331-342. 10.1093/ndt/gfw470
• Wijarnpreecha K, Thongprayoon C, Chesdachai S, Panjawatanana P, Ungprasert P, Cheungpasitporn W: Associations of proton-pump inhibitors and H2 receptor antagonists with chronic kidney disease: a meta-analysis. Dig Dis Sci. 2017, 62:2821-2827. 10.1007/s10620-017-4725-5
• Froissart M, Borensztein P, Houillier P, et al.: Plasma membrane Na+-H+ antiporter and H+-ATPase in the medullary thick ascending limb of rat kidney. Am J Physiol Cell Physiol. 1992, 262:C963-C970. 10.1152/ajpcell.1992.262.4.c963
• Howden CW, Reid JL: Omeprazole, a gastric ‘proton pump inhibitor’: lack of effect on renal handling of electrolytes and urinary acidification. Eur J Clin Pharmacol. 1984, 26:639-640. 10.1007/BF00543501
• Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P: Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol. 2007, 102:2047-2056.
• Vaezi MF, Yang YX, Howden CW: Complications of proton pump inhibitor therapy. Gastroenterology. 2017, 153:35-48. 10.1053/j.gastro.2017.04.047