Hiperandrogenisme atau kelebihan androgen memengaruhi sekitar 10–20% perempuan usia reproduksi. Kondisi tersebut dapat bermanifestasi sebagai hiperandrogenisme biokimia–kondisi berupa produksi dan/atau sekresi androgen yang berlebihan, yang mungkin berasal dari ovarium atau adrenal. Kondisi tersebut juga dapat bermanifestasi sebagai hiperandrogenisme klinis, yaitu ketika unit pilosebasea memiliki sensitivitas yang meningkat terhadap kadar androgen serum normal dan menyebabkan gejala hiperandrogen pada kulit. 

Gejala kulit hiperandrogen meliputi jerawat, hirsutisme, seborea, dan alopecia. Sebagian besar data mengenai prevalensi gejala kulit tersebut berasal dari penelitian terhadap perempuan penderita PCOS. Hirsutisme merupakan penanda paling sensitif untuk peningkatan kadar androgen (hiperandrogenisme), dan terdapat pada 70% perempuan penderita PCOS. 

Jerawat merupakan penanda peningkatan androgen (hiperandrogenisme) yang kurang umum serta kurang spesifik dan muncul sebagai gejala pada sekitar 15% perempuan dengan PCOS. Baik hirsutisme maupun jerawat, dapat berdampak signifikan dan negatif terhadap kualitas hidup dan menyebabkan kecemasan dan depresi.

Cyproterone acetate + ethinylestradiol

Cyproterone acetate/ethinylestradiol (CPA/EE), pertama kali diperkenalkan pada tahun 1978. Perkembangan dan sejarahnya ditandai dengan penggunaan gandanya untuk mengobati kondisi kulit yang berhubungan dengan androgen dan sebagai kontrasepsi oral, suatu praktik yang telah menjadi subjek tinjauan keamanan dan perubahan regulasi yang berkelanjutan.

Pada 1970-an, formulasi estrogen tinggi, yang mengandung 50 µg ethinylestradiol (EE), dikembangkan dan pertama kali digunakan secara medis sekitar tahun 1978. Formulasi tersebut secara khusus ditujukan untuk mengobati kondisi yang bergantung pada androgen, seperti jerawat parah, pertumbuhan rambut berlebih (hirsutisme), dan sindrom ovarium polikistik (PCOS). Pada dekade selanjutnya, tepatnya tahun 1986, versi "dosis rendah" diperkenalkan dengan kandungan EE yang lebih rendah, yaitu 35 µg. Formulasi tersebut kemudian mendapat persetujuan untuk pengobatan jerawat parah dan hirsutisme yang tidak responsif terhadap pengobatan lain.

Mengapa keduanya perlu dikombinasikan?

Kombinasi Cyproterone acetate dan ethinylestradiol diperlukan karena kedua komponen tersebut bekerja bersama untuk menangani ketidakseimbangan hormon yang mendasari kondisi seperti jerawat parah atau pertumbuhan rambut berlebihan (hirsutisme) pada perempuan, sambil juga memberikan efek kontrasepsi. Berikut adalah peran masing-masing komponen dalam kombinasi ini:

Cyproterone acetate (CPA)

• Sebagai anti-androgen, CPA secara langsung menghalangi efek hormon androgen (hormon "pria") pada reseptor di dalam tubuh. Kelebihan androgen pada perempuan dapat menyebabkan kondisi seperti jerawat, kulit berminyak (sebore), dan hirsutisme.
• CPA juga memiliki efek progestogenik yang kuat, tetapi jika diberikan sendiri, dapat menyebabkan gangguan siklus menstruasi.

Ethinylestradiol (EE)

• Peran utamanya adalah untuk mengendalikan siklus menstruasi, mencegah pendarahan yang tidak teratur, dan memastikan jadwal menstruasi tetap teratur. Tanpa EE, CPA dapat mengganggu siklus normal.
• EE juga membantu meningkatkan kadar sex hormone-binding globulin (SHBG) dalam darah. Peningkatan SHBG ini akan mengurangi jumlah hormon androgen yang bebas dan aktif di dalam tubuh, sehingga mendukung efek anti-androgen dari CPA.
• Seperti pil KB kombinasi lainnya, EE juga berperan menekan ovulasi, sehingga memberikan perlindungan kontrasepsi. 

CPA/EE untuk hiperandrogen

Pengobatan farmakologis untuk gejala hiperandrogen pada kulit memiliki dua tujuan: pertama, mengurangi kadar androgen yang bersirkulasi. Kedua, menghambat efeknya pada tingkat jaringan. Berbeda dengan kontrasepsi oral kombinasi yang umum digunakan untuk mengobati gejala hiperandrogen, Cyproterone acetate (KPA) 2 mg, dikombinasikan dengan ethinylestradiol (EE) 35 μg, diindikasikan untuk pengobatan jerawat sedang hingga berat yang berhubungan dengan sensitivitas androgen.

Potensi CPA lebih besar dibandingkan progestogen antiandrogenik lain yang biasanya terdapat dalam kombinasi kontrasepsi oral. EE meningkatkan aksi CPA dengan meningkatkan kadar globulin pengikat hormon seks (SHBG), yang menyebabkan penurunan testosteron bebas dan dengan demikian meningkatkan aksi antiandrogenik CPA.

CPA/EE dalam pengobatan jerawat

Tercatat ada sepuluh studi yang mengevaluasi efikasi dan keamanan CPA/EE dalam pengobatan jerawat. Studi-studi tersebut dilakukan dari tahun 1985 hingga 2008 dan mencakup satu studi terkontrol plasebo, lima studi pembanding, dua studi dosis, dan dua studi kombinasi. 

Semua studi tersebut menjadikan perbaikan jerawat sebagai ukuran luaran utama dan menilai perubahan jumlah dan tingkat keparahan lesi jerawat dan/atau jumlah lesi inflamasi.

Penelitian melaporkan bahwa CPA/EE sangat efektif dalam memperbaiki jerawat sejak tiga bulan, bila digunakan sendiri atau dalam kombinasi, dan pada beberapa perempuan yang resisten terhadap jenis pengobatan lain. Dalam studi sebelumnya, pengobatan dengan CPA/EE memperbaiki lesi jerawat spesifik (komedo, papula, dan makula) dan tingkat keparahan keseluruhan dibandingkan dengan kondisi awal setelah enam bulan. Perbaikan signifikan lebih lanjut dicapai dalam jumlah makula dan papula setelah 12 bulan, yang pada saat itu, lebih dari dua pertiga pasien bebas dari jerawat wajah atau hanya menunjukkan beberapa lesi kecil yang tersebar. Kemanjuran CPA/EE pada jerawat berlangsung konsisten, terlepas dari apakah dinilai secara objektif (oleh peneliti) atau subjektif (oleh pasien)

CPA/EE dalam pengobatan hirsutisme

Terdapat 15 studi yang mengevaluasi efikasi CPA/EE pada perempuan dengan hirsutisme (baik idiopatik, maupun sebagai gejala kulit PCOS), dari tahun 1982 hingga 2012. Studi-studi tersebut meliputi empat studi pembanding, dua studi dosis, sembilan studi kombinasi, dan satu studi rejimen sekuensial terbalik.

Semua studi menggunakan perbaikan hirsutisme sebagai luaran utama. Beberapa studi juga menilai perubahan diameter dan laju pertumbuhan rambut; distribusi rambut (wajah, dada, dan perut); serta frekuensi pencukuran atau perawatan lilin panas. Luaran sekunder meliputi penilaian laboratorium terhadap perubahan kadar hormon dan lipid.

Perubahan yang signifikan secara statistik umumnya terlihat antara 6 dan 12 bulan setelah dimulainya perawatan. Satu penelitian menunjukkan manfaat melanjutkan pengobatan dengan CPA/EE hingga 24 bulan.

Dalam studi yang menggabungkan CPA/EE dengan pilihan perawatan lain, misalnya flutamid, finasterida, atau spironolakton, penurunan skor hirsutisme umumnya lebih besar dengan perawatan kombinasi dibandingkan dengan CPA/EE saja. Ada juga penelitian yang mengamati manfaat CPA/EE dalam pengobatan hirsutisme dan jerawat pada perempuan remaja, melaporkan penurunan skor hirsutisme sebesar 23,2% dan penurunan skor jerawat sebesar 36,3% dalam enam bulan.

CPA/EE dalam pengobatan gejala kulit hiperandrogen PCOS

Tujuh belas studi mengevaluasi efikasi dan keamanan CPA/EE dalam pengobatan gejala hiperandrogen PCOS, yang dilakukan antara tahun 1986 dan 2014. Studi-studi tersebut meliputi 13 studi pembanding (lima di antaranya melibatkan sensitizer insulin sebagai pembanding), dua studi kombinasi, dan satu studi label terbuka. Semua studi menilai fitur klinis dan biokimia hiperandrogenisme. Perbaikan skor hirsutisme ditampilkan sebagai ukuran luaran dalam 12 studi, hirsutisme dan jerawat dalam tiga studi, serta hirsutisme dan seborrhea dalam satu studi.

Secara umum, studi-studi tersebut menunjukkan perbaikan signifikan kadar androgen serum dan gejala hiperandrogen pada kulit pada PCOS dengan CPA/EE sejak enam bulan. Penurunan skor hirsutisme yang signifikan pada enam bulan berkisar antara 17,7% hingga 38,2%. Ketika efek pengobatan dinilai pada 9 atau 12 bulan, perubahan skor hirsutisme berkisar antara 5% hingga 35%.

Ketika melihat parameter lainnya, CPA/EE menunjukkan pengurangan signifikan pada diameter rambut di semua area yang dievaluasi (dagu, perut, pertengahan paha, lengan bawah dan lengan gabungan) pada 12 bulan. Perubahan terbesar terlihat di perut (25%) dan pertengahan paha (20%) dan hasil objektif berkorelasi dengan penilaian kualitatif pasien sendiri tentang perbaikan hirsutisme pada 12 bulan.

Salah satu CPA/EE yang tersedia di pasaran saat ini (Image: Go Apotik)

Manfaat tambahan CPA/EE

Cyproterone acetate/ethinylestradiol menawarkan manfaat tambahan ketika digunakan dalam pengobatan gejala kulit hiperandrogen: peningkatan keteraturan siklus menstruasi, potensi kualitas hidup, manfaat psikologis, dan kontrasepsi yang efektif bagi perempuan yang ingin menghindari kehamilan. 

Selain itu, terdapat kecenderungan peningkatan kualitas hidup dengan CPA/EE pada remaja. CPA/EE menunjukkan peningkatan persepsi subjektif status kejiwaan pada perempuan dengan gejala kulit hiperandrogen yang berhubungan dengan PCOS.

Tinjauan berbagai penelitian yang mengamati berbagai manfaat CPA/EE 

Kesimpulan

Kombinasi Cyproterone acetate dan ethinylestradiol (CPA/EE) adalah obat yang efektif untuk mengatasi kondisi terkait androgen pada perempuan, seperti jerawat parah dan hirsutisme, sambil memberikan efek kontrasepsi. Namun, penggunaannya dibatasi dan diatur secara ketat oleh otoritas kesehatan di banyak negara karena risiko tromboemboli vena (VTE) yang lebih tinggi dibandingkan pil kontrasepsi oral kombinasi lain. Akibatnya, obat ini umumnya direkomendasikan sebagai terapi lini kedua dan untuk jangka pendek saja, bukan sebagai kontrasepsi utama atau pengobatan lini pertama.

Referensi:

• Bitzer, J., Römer, T., & Lopes da Silva Filho, A. (2017). The use of cyproterone acetate/ethinyl estradiol in hyperandrogenic skin symptoms – a review. The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 22(3), 172–182. https://doi.org/10.1080/13625187.2017.1317339
• Redmond GP. Androgens and women’s health. Int J Fertil Womens Med. 1998;43:91–97.
• Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, et al. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev. 2012;7:CD004425. doi: 10.1002/14651858.
• Azziz R, Sanchez L, Knochenhauer ES, et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:453–462.