Sel Otak yang Terkait dan Obat Baru untuk Kegagapan

Para peneliti percaya bahwa gangguan bicara (gagap) berasal dari masalah pada sirkuit di otak. Tetapi, bagaimana dan di mana masalah ini terjadi, belum diketahui secara pasti. Menggunakan model tikus gagap, para ilmuwan melaporkan bahwa hilangnya sel-sel di otak yang disebut astrosit dikaitkan dengan gagap. Tikus-tikus itu telah direkayasa dengan mutasi gen manusia yang sebelumnya dikaitkan dengan kegagapan. Studi ini, yang muncul secara online dalam Prosiding National Academy of Sciences, menawarkan wawasan tentang defisit neurologis yang terkait dengan kegagapan. Hilangnya astrosit, sel pendukung di otak, paling menonjol di corpus callosum, bagian otak yang menjembatani dua belahan otak. Studi pencitraan sebelumnya telah mengidentifikasi perbedaan pada otak orang yang gagap dibandingkan dengan mereka yang tidak gagap. Lebih jauh lagi, beberapa studi pada orang ini telah mengungkapkan masalah struktural dan fungsional di wilayah otak yang sama dengan studi baru dengan model tikus. Penelitian ini dipimpin oleh Dennis Drayna, Ph.D., dari Bagian Genetika Gangguan Komunikasi, di Institut Nasional Tuli dan Gangguan Komunikasi Lainnya (NIDCD), bagian dari National Institutes of Health. "Identifikasi perubahan genetik, molekuler, dan seluler yang mendasari kegagapan telah membuat kita memahami kegagapan yang persisten sebagai gangguan otak," kata Andrew Griffith, M.D., Ph.D., direktur ilmiah NIDCD. "Mungkin juga menunjukkan dengan tepat wilayah otak dan sel-sel yang terlibat membuka peluang untuk intervensi baru terhadap kegagapan--dan mungkin gangguan bicara lainnya." Gagap ditandai dengan jeda dan bunyi, suku kata atau kata yang berulang atau berkepanjangan, yang mengganggu aliran bicara normal. Orang yang gagap tahu apa yang ingin mereka katakan, tetapi mereka kesulitan mengatakannya. Kondisi tersebut paling sering terlihat pada anak kecil dan cenderung mampu mengatasinya. Namun, untuk 1 dari 4 anak-anak yang mengalami kegagapan dini, kondisi ini terus berlanjut sebagai masalah komunikasi seumur hidup. "Studi pencitraan otak bagi orang yang gagap itu penting, tetapi hasil itu hanya bisa membawa kita sejauh pengetahuan sekarang," kata Drayna. Salah satu tantangan, katanya, adalah bahwa studi pencitraan tidak dapat menguraikan perbedaan pada gagap atau efek gagap. "Dengan mengambil pendekatan genetik, kami telah memulai menguraikan neuropatologi gagap, pertama pada level molekuler dengan mengidentifikasi mutasi genetik, dan sekarang pada level seluler," tambah Drayna. Penelitian sebelumnya oleh Drayna dan rekannya telah mengidentifikasi beberapa gen yang terkait dengan kegagapan. Dalam studi ini, para peneliti menetapkan untuk mengidentifikasi perubahan di otak yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang disebut GNPTAB, salah satu gen yang sebelumnya terkait dengan kegagapan. Para ilmuwan merekayasa mutasi manusia ini ke tikus untuk membuat model tikus. Tikus dengan mutasi GNPTAB telah lama berhenti dalam aliran vokalisasi mereka, mirip dengan yang ditemukan pada orang dengan mutasi yang sama. Para peneliti selanjutnya memeriksa jaringan otak dari tikus dan menemukan penurunan astrosit, tetapi tidak pada jenis sel lain, pada hewan dengan mutasi genetik dibandingkan dengan tikus tanpa mutasi. Astrosit memainkan peran penting dalam mendukung sel-sel saraf dengan melakukan berbagai fungsi, seperti memasok oksigen dan nutrisi ke sel-sel saraf dan memberikan dukungan struktural. Hilangnya astrosit lebih jelas di corpus callosum dari tikus mutan. Selain itu, dengan menggunakan metode magnetic resonance imaging (MRI) canggih, para peneliti mendeteksi pengurangan volume lokal dari corpus callosum pada tikus mutan meskipun nilai MRI difusi tensor normal, memberikan dukungan lebih lanjut untuk terjadi perubahan di bagian otak ini. Mengandung sebanyak 200 juta serabut saraf, corpus callosum memungkinkan komunikasi antara belahan otak kiri dan kanan, membantu mengintegrasikan sinyal untuk proses yang melibatkan kedua belahan otak, seperti koordinasi fisik dan penggunaan bahasa. Eksperimen lanjutan di mana mutasi gagap manusia GNPTAB diperkenalkan ke dalam tipe sel otak individu--alih-alih keseluruhan tikus--menegaskan cacat vokalisasi spesifik untuk astrosit. Tikus tidak memiliki vokalisasi seperti gagap ketika mutasi direkayasa menjadi jenis sel otak lainnya. Semua gen gagap yang telah diidentifikasi selama dekade terakhir terlibat dalam perdagangan intraseluler, proses yang digunakan sel untuk memindahkan protein dan komponen lainnya ke lokasi yang benar di dalam sel. Cacat dalam perdagangan seluler telah dikaitkan dengan gangguan neurologis lainnya, seperti amyotrophic lateral sclerosis (ALS), penyakit Parkinson, dan penyakit Alzheimer. Itu menunjukkan bahwa jalur sel saraf tertentu sangat sensitif terhadap gangguan proses ini. Namun, penelitian ini tidak menunjukkan bahwa kegagapan persisten merupakan indikator awal dari gangguan lain ini. Jika penelitian di masa depan mengkonfirmasi bahwa kegagapan pada orang dengan mutasi GNPTAB berasal dari hilangnya astrosit di otak, temuan ini dapat membuka pintu bagi strategi terapi baru untuk beberapa orang dengan kegagapan perkembangan persisten dengan menargetkan jalur dan sel molekul yang terkait. Temuan Obat Baru Sebuah tim yang dipimpin oleh seorang psikiater di University of California, Riverside, telah menguji ecopipam, obat investigasi yang diberikan secara oral pada orang dewasa yang gagap dalam uji klinis terbuka. Mereka menemukan bahwa itu mengurangi gejala kegagapan mereka dari awal terapi setelah delapan minggu terapi. Hasil positif termasuk peningkatan kelancaran bicara, penyelesaian membaca yang lebih cepat, dan durasi kejadian gagap yang lebih pendek. "Ecopipam ditoleransi dengan baik oleh peserta studi," kata Dr Gerald Maguire, ketua psikiatri dan ilmu saraf di Fakultas Kedokteran UCR, yang memimpin penelitian yang diterbitkan bulan ini di Annals of Clinical Psychiatry. "Mereka tidak menunjukkan efek samping yang serius, tidak ada pasien yang menghentikan pengobatan karena efek samping, dan tidak ada sinyal kenaikan berat badan atau gangguan gerakan abnormal, peristiwa yang mungkin menyertai obat lain yang digunakan untuk mengobati kegagapan." Maguire menambahkan bahwa ecopipam sekarang akan diuji awal tahun depan untuk kemanjuran dan keamanannya pada pasien dewasa yang gagap dalam uji klinis yang lebih besar dan acak. Lebih dari 100 orang dewasa di berbagai situs di Amerika Serikat, termasuk UC Riverside, akan berpartisipasi dalam bagian uji coba double-blind selama 12 minggu, yang akan diikuti oleh perpanjangan label terbuka selama satu tahun. "Jika ecopipam ditemukan pada akhir percobaan ini sebagai pengobatan yang berpotensi aman dan efektif untuk kegagapan, itu akan menjadi langkah besar menuju persetujuan FDA untuk obat yang pertama kali digunakan dalam mengobati kegagapan, suatu perkembangan signifikan bagi jutaan orang. di seluruh dunia yang gagap, memberi mereka harapan dan pemberdayaan," kata Maguire. "Ini dapat membantu mereka berfungsi lebih baik di lingkungan sosial dan akademik, mampu berkomunikasi lebih bebas dengan peningkatan kualitas hidup yang dihasilkan." Neurotransmitter dopamin memainkan peran penting bagaimana gagap disebabkan di otak. Karena kadar tinggi dopamin serebral berhubungan dengan kegagapan, obat-obatan menargetkan dopamin untuk memperbaiki gejala kegagapan. Tetapi banyak dari obat-obatan ini telah menghasilkan gangguan pergerakan pada pasien, serta kelainan metabolism--efek negatif yang tidak diamati dengan ecopipam dalam uji klinis yang dilakukan hingga saat ini. Ecopipam secara selektif memblokir aksi dopamin pada reseptornya. Reseptor dopamin dapat diklasifikasikan secara luas menjadi dua keluarga berdasarkan strukturnya: reseptor D1 dan reseptor D2. Ecopipam memblokir dopamin hanya pada reseptor D1, dan dengan demikian dapat bertindak berbeda dari obat lain yang tersedia secara komersial. Sumber:

Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019; 201901480 DOI: 10.1073/pnas.1901480116
Annals of Clinical Psychiatry, 2019

Webinar Mendatang

CME Populer

Artikel Pilihan

Kategori

Artikel Populer