Setiap langkah menuju pengobatan Alzheimer yang efektif tampaknya diikuti oleh langkah mundur lainnya. Sulit untuk tidak merasa seolah-olah kita hanya berjalan di tempat, karena jutaan pasien dan keluarga mereka menderita salah satu penyakit paling mengerikan ini.

Kita kembali melalui langkah maju-mundur tersebut di bulan lalu ketika penarikan publikasi studi penting diikuti oleh pengenalan pengobatan baru. Pengobatan tersebut telah menghasilkan perbaikan klinis yang sederhana bagi pasien tetapi juga disertai dengan masalah keamanan yang sama yang telah menghantui kandidat obat baru lainnya.

Penulis hasil studi yang ditarik tersebut, yang diterbitkan di Nature pada tahun 2006 dan mengklaim mengidentifikasi target spesifik untuk pengembangan obat di masa mendatang, setuju untuk menarik penelitian mereka secara penuh, dua tahun setelah penyelidikan yang mengejutkan oleh Science menemukan bahwa gambar-gambar utama (key images) telah dimanipulasi.

Penarikan tersebut menambah krisis kepercayaan pada penelitian ilmiah secara keseluruhan, yang telah didokumentasikan secara luas. Seperti yang dicatat Science awal bulan lalu, studi Alzheimer termasuk di antara makalah yang paling banyak dikutip yang pernah ditarik setelah mengumpulkan hampir 2.500 kutipan selama 18 tahun terakhir.

Makalah tahun 2006 tampaknya menjadi terobosan penting dalam pemahaman kita tentang cara kerja Alzheimer, menyediakan mekanisme tepat yang mendukung teori penyakit yang berlaku.

Namun, seperti yang kita ketahui sekarang, itu adalah penemuan yang curang. Sebaliknya, pencabutan itu menambah keraguan yang mengganggu bahwa kita mungkin salah memahami penyakit yang paling berbahaya ini.

Hipotesis Amiloid masih sulit diterapkan dalam pengobatan yang efektif

Selama bertahun-tahun, sejak tahun 1990-an, bidang ini didominasi oleh apa yang disebut hipotesis amiloid. Sederhananya: Para ilmuwan memperhatikan bahwa penderita Alzheimer memiliki banyak plak di otak mereka yang sebagian besar terdiri dari protein amiloid. Mereka berteori bahwa penumpukan ini dapat menyebabkan gejala-gejala Alzheimer yang sangat menghancurkan, yang seiring waktu akan merampas identitas seseorang dan selalu menyebabkan kematian. 

Makalah Nature tahun 2006 dimaksudkan untuk mengidentifikasi protein amiloid yang dimaksud, yang secara teori menawarkan target yang lebih spesifik untuk terapi-terapi di masa mendatang.

Penelitian dan pengembangan obat telah menargetkan plak amiloid tersebut selama bertahun-tahun dan bertujuan untuk menghilangkannya, mengurangi atau bahkan membalikkan penurunan kognitif seseorang. Masalahnya adalah bahwa upaya tersebut berjuang untuk menghasilkan hasil yang menjanjikan. Bahkan, ketika sains membuat kemajuan yang menggembirakan dalam mengobati kanker dan penyakit jantung, penelitian Alzheimer tetap mandek. Investigasinya mengungkap kelesuan institusional yang mengabaikan teori alternatif apa pun tentang penyakit tersebut dan membatalkan pendanaan yang mungkin mendukung investigasi di luar kebiasaan.

Mungkinkah pendekatan yang berbeda untuk mengobati penyakit ini dapat menghasilkan perbaikan klinis yang lebih mengesankan? Kita masih belum tahu. Awal bulan lalu, donanemab, yang menargetkan plak amiloid, menerima rekomendasi untuk persetujuan FDA dari penasihat ilmiah lembaga tersebut, tetapi itu bukan rekomendasi yang tidak memenuhi syarat.

Seperti yang dicatat Science dalam penjelasan tentang publikasi yang ditarik, para ilmuwan masih memperdebatkan apakah teori amiloid itu layak atau tidak. Para skeptis mengutip penelitian palsu dan kurangnya terobosan yang nyata; para pendukung dapat menunjuk pada kelas obat baru ini termasuk donanemab yang telah menyebabkan beberapa perbaikan pada beberapa pasien.

BACA JUGA:

• Mengapa Perempuan Lebih Berisiko Menderita Alzheimer
• Proses Panjang Ilmuwan hingga Menemukan Diagnosis Penyakit Alzheimer
• Peneliti Temukan Virus Penyebab Varicella dan Herpes Bisa Picu Alzheimer
  

Kita memerlukan strategi yang lebih baik untuk menemukan pengobatan Alzheimer

Pada tahun 2019, Begley menyebutkan sebuah obat yang gagal dan tampaknya menjadi contoh kekurangan hipotesis amiloid: aducanumab. Biogen, pengembang obat tersebut, telah menghentikan uji klinis karena sedikitnya bukti mengenai efektivitasnya dan risiko efek sampingnya yang berbahaya.

Dua tahun kemudian, obat yang sama menciptakan krisis kepercayaan berikutnya dalam penelitian Alzheimer.

Biogen, dengan bantuan dari FDA dan beberapa tipu daya statistik telah mengubah posisinya. Mereka mengidentifikasi sekelompok pasien yang tampaknya mengalami penurunan kognitif yang lebih lambat saat mengonsumsi aducanumab dan memutuskan bahwa itu sudah cukup untuk mendapatkan persetujuan FDA. Seperti yang kita ketahui kemudian, aducanumab, yang diberi merek Aduhelm, pun disetujui.

Namun berita tentang obat pertama yang disetujui FDA yang mengklaim dapat memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer, yang Anda kira akan disambut dengan gembira, malah memicu badai kemarahan. Metode-metode yang dipertanyakan yang digunakan untuk membenarkan persetujuannya dikritik oleh para dokter, perawat, dan pihak lain, termasuk keluarga dan teman-teman, yang merawat pasien. Keuntungannya tampak kecil, sementara risikonya — khususnya pendarahan otak yang serius — sangat mengerikan.

Pada tahun-tahun berikutnya, obat-obatan baru berdasarkan teori penyakit yang sama telah menyusul — dengan hasil klinis yang agak lebih baik tetapi masalah keamanan terus berlanjut. Leqembi disetujui pada tahun 2023. Donanemab sedang dalam proses untuk mendapatkan persetujuan FDA. Beberapa obat sedang dalam proses yang tampaknya efektif dalam menghilangkan plak amiloid tetapi memiliki profil efikasi dan keamanan klinis yang belum pasti.

Kemajuan apa pun akan disambut baik. Namun, seiring bertambahnya usia penduduk dan jumlah pasien Alzheimer terus meningkat, kita tidak memerlukan pendekatan salah satu atau lainnya untuk menemukan obatnya. Kita memerlukan strategi yang dapat mencakup semuanya. Para peneliti seperti Karl Herrup dari University of Pittsburgh telah mengusulkan perombakan mendasar terhadap cara kita menangani penyakit ini. Sesuatu yang sudah lama tertunda.

Referensi:

• Researchers plan to retract landmark Alzheimer’s paper containing doctored images, Charles Piller, Science, 2024
• Blots on A Field: A neuroscience image sleuth finds signs of fabrication in scores of Alzheimer’s articles, threatening a reigning theory of the disease, Charles Piller, Science, Juli 2022
• Top 10 most highly cited retracted papers, Retraction Watch, 2024
• The maddening saga of how an Alzheimer’s ‘cabal’ thwarted progress toward a cure for decades, Sharon Begley, Stat, 2019
• Alzheimer’s drug with modest benefits wins backing of FDA advisers, Sara Reardon, Nature, 2024
• How Not to Study a Disease: The Story of Alzheimer's, Karl Herrup, MIT Press, 2023