Petikan dialog dari serial Fleabag tersebut sejalan dengan hasil sebuah studi yang melibatkan lebih dari 27.000 orang di 19 negara Eropa. Studi tersebut menemukan bahwa perempuan 10% lebih mungkin mengalami nyeri kronis daripada laki-laki. Bahkan, sekitar setengah dari semua kondisi nyeri kronis lebih umum terjadi pada perempuan daripada laki-laki; hanya 20% yang lebih umum terjadi pada laki-laki.

Pada saat yang sama, perempuan justru melaporkan bahwa rasa sakit mereka lebih sering diabaikan atau dikesampingkan oleh penyedia layanan kesehatan, mereka menunggu lebih lama untuk menerima perawatan dalam keadaan darurat untuk nyeri akut daripada laki-laki, dan lebih kecil kemungkinannya daripada laki-laki untuk menerima penghilang rasa sakit apa pun, termasuk opioid. Kesenjangan tersebut bahkan telah mendorong penyelidikan pemerintah di negara bagian Victoria Australia ke dalam bias gender medis dan tantangan yang dihadapi perempuan dewasa dan anak perempuan dalam mendapatkan bantuan untuk rasa sakit.

Di laboratorium, para peneliti berupaya memahami dampak jenis kelamin dan gender terhadap rasa sakit, dengan harapan bahwa menemukan jawaban atas pertanyaan-pertanyaan ini dapat membuka kunci pengobatan nyeri baru dan membantu mengekang epidemi opioid di beberapa bagian dunia. Di klinik, para profesional perawatan kesehatan berusaha mengatasi kondisi yang kompleks dan multifaktorial yang dapat berdampak buruk pada kehidupan perempuan.

Nyeri dan apa yang terjadi di otak

Dampak jenis kelamin dan gender pada pengalaman nyeri pertama kali terlihat saat pubertas. Ada faktor biologis, psikologis, dan sosial yang semuanya berperan dalam menjelaskan munculnya perbedaan jenis kelamin dalam nyeri.

Pubertas adalah masa terjadinya perubahan hormon yang besar. Hipotalamus di otak mulai memproduksi hormon pelepas gonadotropin, yang memicu testis untuk memproduksi testosteron dan ovarium untuk memproduksi estrogen, keduanya adalah hormon seks.

Ada banyak bukti bahwa perbedaan hormon mendasar antara kedua jenis kelamin memengaruhi pengalaman mereka terhadap rasa sakit. Dampak testosteron terhadap rasa sakit tampak jelas — testosteron dikaitkan dengan ambang rasa sakit yang lebih tinggi pada manusia dan hewan. Dampak fluktuasi estrogen pada orang dengan ovarium lebih kompleks, tetapi dikaitkan dengan perubahan prevalensi dan intensitas beberapa bentuk rasa sakit.

Migrain, misalnya, tiga kali lebih mungkin menyerang perempuan daripada laki-laki dan episodenya sering terjadi dalam waktu dua hari setelah menstruasi dimulai. Prevalensi migrain pada orang yang memiliki ovarium mencapai puncaknya selama tahun-tahun reproduksi dan umumnya menurun setelah menopause. Yang lebih memperkuat hubungan ini, penggunaan kontrasepsi oral yang mengandung estrogen dapat meningkatkan frekuensi dan tingkat keparahan migrain.

Namun, data eksperimen nyeri yang ditimbulkan di laboratorium menggambarkan gambaran yang lebih kompleks tentang efek estrogen pada pengalaman nyeri. Satu studi pada perempuan sehat menemukan bahwa mereka lebih sensitif terhadap nyeri termal ketika kadar estrogen mereka lebih tinggi, tetapi tidak terhadap nyeri iskemik yang berasal dari latihan pegangan tangan dengan torniket di sekitar lengan.

Perawatan hormon penegasan gender untuk orang transgender memberikan lebih banyak pencerahan tentang peran hormon seks dalam nyeri. Sebuah studi menemukan bahwa transisi dari laki-laki menjadi perempuan dikaitkan dengan perkembangan nyeri kronis selama terapi hormon; sebaliknya, transisi dari perempuan menjadi laki-laki tampaknya mengurangi dampak kondisi nyeri kronis yang ada.

Meskipun nyeri mungkin dirasakan secara lokal di lokasi ancaman atau cedera, faktanya nyeri justru diproses di otak dan telah lama ada minat terhadap mekanisme neurologis nyeri, dan bagaimana mekanisme tersebut berbeda antara jenis kelamin dan gender.

Pencitraan otak orang secara langsung saat mereka diberi rangsangan nyeri menunjukkan bahwa nyeri dialami di banyak bagian otak, termasuk insula, korteks cingulate anterior, korteks prefrontal, amigdala, dan korteks somatosensori yang lebih luas. 

Natalie Osborne, seorang ahli saraf nyeri di Laboratorium Penelitian Ginekologi di NorthShore University Health System di Evanston, Illinois, telah menggunakan pencitraan resonansi magnetik fungsional untuk mempelajari interaksi korteks cingulate anterior subgenual dengan bagian otak lain yang peka terhadap nyeri dalam dua kondisi nyeri kronis: ankylosing spondylitis, penyakit radang tulang yang lebih umum terjadi pada laki-laki; dan sindrom terowongan karpal, yang lebih umum terjadi pada perempuan.

Penelitiannya menunjukkan bahwa ada interaksi antara jenis kelamin dan nyeri kronis di wilayah otak ini, tetapi ini membingungkan. Dia tidak hanya menemukan perbedaan konektivitas korteks cingulate anterior subgenual antara laki-laki dan perempuan dengan dan tanpa kondisi nyeri kronis, tetapi perbedaan jenis kelamin tersebut juga dipengaruhi oleh apakah kondisi tersebut lebih banyak terjadi pada perempuan atau laki-laki.

Ahli saraf Natalie Osborne mempelajari wilayah otak yang berhubungan dengan pemrosesan rasa sakit. (Kredit: Kirk Maile)

Jenis kelamin, rasa sakit, dan neurokimia

Perbedaan jenis kelamin dalam persepsi rasa sakit tampaknya sudah terbentuk sejak lama. Frank Porreca, seorang farmakologis nyeri di University of Arizona di Tucson, tertarik pada neurohormon prolaktin. Hormon ini diproduksi oleh kelenjar pituitari di bawah kendali hipotalamus, yang mengatur respon stres.

Mengingat bahwa perempuan memiliki respons stres yang lebih tinggi daripada laki-laki, serta kadar neurohormon prolaktin yang lebih tinggi, Porreca berspekulasi bahwa prolaktin mungkin ada hubungannya dengan pengalaman nyeri. Ada juga bukti bahwa orang dengan tumor yang mengeluarkan prolaktin memiliki risiko lebih tinggi terkena sakit kepala dan migrain. "Hubungan klinisnya adalah bahwa pasien dengan kadar prolaktin yang sangat tinggi, baik laki-laki maupun perempuan, memiliki frekuensi migrain yang meningkat," kata Porecca. Pengamatan ini membuatnya menyimpulkan bahwa prolaktin memengaruhi aktivasi reseptor nyeri.

Dalam satu studi laboratorium, Porreca dan rekan-rekannya mengamati bagaimana aktivitas nociceptor — saraf yang merasakan nyeri — dipengaruhi oleh paparan prolaktin. Para peneliti menemukan bahwa pada tikus, kera, dan manusia, paparan prolaktin menurunkan ambang aktivasi nociceptor tersebut, tetapi hanya pada tikus betina. Mereka juga menemukan temuan kedua yang tidak terduga: protein otak yang disebut orexin, yang berperan dalam mengatur tidur dan terjaga, juga membuat reseptor nyeri, tetapi hanya pada laki-laki.

Reseptor prolaktin (hijau) tidak terdapat pada sebagian besar neuron pria. (Kredit: Frank Porreca)

Meskipun pengaruh spesifik hormon seks dan neurohormon khusus jenis kelamin pada fisiologi dan pengalaman nyeri itu rumit, temuan tersebut menunjukkan bahwa perbedaan nyeri antara laki-laki dan perempuan — khususnya di area nyeri kronis — pada dasarnya terkait dengan efek hormon tersebut. "Ini berarti bahwa sistem tersebut bersifat dimorfik seksual sejak awal," kata Jeffrey Mogil, seorang ahli saraf di Universitas McGill di Montreal, Kanada. "Nosiseptor adalah mata rantai pertama, dan mereka sudah bersifat dimorfik seksual."

Mogil telah tertarik pada perbedaan jenis kelamin dalam rasa sakit selama beberapa dekade, sejak penemuannya yang tidak disengaja sebagai mahasiswa pascasarjana bahwa penghambat rasa sakit bekerja sangat baik pada tikus jantan tetapi tidak pada tikus betina. Atasan Mogil saat itu mencoba membujuknya untuk tidak melaporkan temuannya, "karena Anda mengambil sesuatu yang sederhana dan itu malah membuatnya rumit, dan kami tidak memiliki penjelasan mengapa harus ada perbedaan jenis kelamin".

Mogil mengabaikan saran tersebut, dan sejak itu terus menemukan perbedaan yang lebih jelas antara hewan jantan dan betina dalam neurobiologi nyeri. Pada tahun 2015, ia dan rekan-rekannya menemukan bahwa apa yang dianggap sebagai mediator imun penting dari hipersensitivitas nyeri — sel mikroglia — hanya penting pada tikus jantan. Pada tikus betina, peran itu dimainkan oleh sel T.

Gagasan bahwa bukan hanya neuron yang terlibat dalam penyampaian pesan rasa sakit, tetapi juga sel mikroglia, telah dipandang sebagai salah satu terobosan terbesar dalam ilmu nyeri praklinis, kata Mogil. Namun, ia menambahkan, "orang-orang kehilangan sebagian besar cerita, dengan hanya berfokus pada hewan jantan dan sampai pada kesimpulan yang kemudian dengan senang hati mereka generalisasikan ke hewan betina."

Ini adalah salah satu dari banyak contoh penelitian yang telah mengidentifikasi perbedaan neurokimia mendasar dalam cara hewan jantan dan betina memproses rasa sakit, dan menggarisbawahi pentingnya memasukkan tikus betina dalam penelitian hewan tentang rasa sakit. Sejak 2014, Institut Kesehatan Nasional AS telah mewajibkan semua penelitian praklinis yang didanai pemerintah federal — bukan hanya penelitian rasa sakit — untuk menyertakan tikus atau sel jantan dan betina, sebagai respons terhadap bias yang jelas yang mendukung penggunaan hewan jantan. Namun, tidak cukup hanya menyertakan mereka, perbedaannya juga harus didokumentasikan.

Awal tahun ini, Edmund Keogh, seorang peneliti psikologi nyeri di University of Bath, Inggris, dan rekannya menyoroti kegagalan banyak peneliti untuk memisahkan data penelitian nyeri berdasarkan jenis kelamin atau gender. Keogh berharap untuk mengubah praktik pelaporan penelitian, menyarankan kepada para ilmuwan bahwa bahkan jika perbedaan jenis kelamin dan gender bukanlah fokus penelitian, "dalam tabel Anda cukup laporkan data menurut laki-laki dan perempuan," katanya. "Kemudian seiring berjalannya waktu, kita dapat menyatukan banyak penelitian dan mulai melihat apakah ada pola yang muncul."

Lambatnya perubahan dalam mencapai paritas gender pada subjek penelitian sebagian karena kebiasaan, sebagian karena kurangnya pertimbangan dampak jenis kelamin dan gender, dan sebagian karena tidak ingin mempersulit penelitian. "Sebagian karena orang-orang menjauh karena harapan bahwa data yang akan Anda dapatkan dari hewan betina akan lebih bervariasi," kata Mogil. Namun, ini tidak terjadi. Meskipun hewan pengerat betina memiliki siklus hormonal yang berfluktuasi, hewan pengerat jantan tidak sepenuhnya merupakan contoh stabilitas. "Variabilitas tambahan apa pun yang terjadi pada jantan — misalnya, hierarki dominasi, atau kapan terakhir kali mereka berkelahi di kandangnya — itu akhirnya menjadi lebih bervariasi daripada hormon betina yang berfluktuasi," kata Mogil.

Menggunakan tikus betina memang memerlukan beberapa adaptasi, kata Anna Maria Aloisi, seorang ahli fisiologi nyeri di Universitas Siena di Italia. Siklus estrus pada tikus betina berlangsung selama empat hingga lima hari, dan dalam salah satu penelitiannya, Aloisi mengamati titik tertentu dalam siklus tersebut. "Setiap pagi, kami harus menguji semua tikus betina untuk melihat mana yang berada dalam periode tersebut," kenangnya. Namun, perhatian terhadap detail itu terbukti penting, khususnya dalam penelitiannya tentang perbedaan jenis kelamin dalam reaksi hewan terhadap rasa sakit. "Jelas bahwa ada banyak sekali perbedaan jenis kelamin dalam respon perilaku," katanya. Mengingat betapa pentingnya respons perilaku dalam menafsirkan efek nyeri pada model hewan, memahami perbedaan jenis kelamin tersebut sangat penting untuk penelitian medis.

BACA JUGA:

• Temuan-Temuan Terbaru terkait Endometriosis
• Mengapa Perempuan Lebih Berisiko Menderita Alzheimer
• Ahli Bedah Perempuan Lebih Baik dalam Melakukan Operasi
• Memahami Rasa Sakit Endometriosis melalui Metafora

Nyeri yang diabaikan

Nyeri adalah fenomena biologis, psikologis, dan sosial, dan ketiga aspek tersebut harus dipertimbangkan secara setara, kata Jane Chalmers, seorang peneliti nyeri dan fisioterapis yang mengkhususkan diri dalam nyeri panggul di University of South Australia di Adelaide. “Salah satu hal tersulit bagi perempuan dengan nyeri panggul — dan nyeri perempuan secara umum — adalah lebih banyak faktor sosiologis dan faktor psikologis,” katanya. Ada stigma yang terkait dengan nyeri perempuan, kata Chalmers. 

“Saya pikir perempuan takut dianggap merengek atau mengeluh, dan kami memiliki pengalaman yang terdokumentasi dengan baik tentang perempuan di mana mereka datang ke profesional kesehatan dan nyeri mereka berulang kali diabaikan.”

Hal ini khususnya terjadi pada nyeri panggul kronis — istilah umum untuk sejumlah kondisi termasuk endometriosis, adenomiosis, dan prostatitis — yang memengaruhi sekitar 4–16% perempuan dan 2–10% laki-laki.

Nyeri panggul bisa jadi sulit diatasi pada siapa pun, karena terkadang penyebabnya tidak jelas. Namun, perempuan menghadapi komplikasi tambahan dari masyarakat yang menganggap nyeri yang berhubungan dengan organ reproduksi perempuan sebagai hal yang wajar. Banyak perempuan yang sudah terbiasa dengan hal ini dan tidak tahu bahwa nyeri yang mereka alami tidak biasa. Nyeri haid yang parah, misalnya, memiliki komponen genetik yang dapat menjadikannya pengalaman standar dalam keluarga. Jika saudara perempuan atau seorang ibu mengalaminya, anak perempuannya akan berpikir, 'Baiklah, mungkin ini adalah hal yang wajar.'

Ketika perempuan mencari bantuan, banyak yang mengalami waktu tunggu yang lama untuk menerimanya. Perempuan biasanya memiliki gejala endometriosis — suatu kondisi di mana jaringan yang melapisi rahim tumbuh di luarnya — selama tujuh atau delapan tahun sebelum mereka didiagnosis. Diagnosis yang tertunda untuk perempuan terbukti dalam berbagai kondisi, termasuk yang akut seperti serangan jantung yang membuat perempuan menunggu lebih lama untuk diagnosis dan intervensi daripada laki-laki. Mereka juga cenderung mengalami nyeri pascaoperasi yang diobati secara tidak memadai.

Banyak dokter di seluruh dunia yang butuh untuk menerima lebih banyak pendidikan dalam manajemen nyeri, dan potensi dampak jenis kelamin dan gender terhadap nyeri.

“Jadilah lebih kreatif dan lebih sadar akan keberagaman pengalaman nyeri manusia, lalu cobalah untuk meredakan nyeri mereka.”

- Rui Li, seorang ahli epidemiologi nyeri di Seattle Children’s Research Institute di Washington.

Referensi:

• Bimpong, K. et al. Scand. J. Public Health 50, 287–294 (2022).
• Osborne, N. R & Davis, K. D. Int. Rev. Neurobiol. 164, 277–307 (2022).
• Racine, M. et al. Pain 153, 602–618 (2012).
• Nicotra, L., Tuke, J., Grace, P. M., Rolan, P. E. & Hutchinson, M. R. Front. Behav. Neurosci. 8, 40 (2014).
• Braksmajer, A. Women Health, 58, 419–433 (2017).
• Osborne, N. R. et al. Front. Pain Res. 2, 673538 (2021).
• Keogh. E. & Boerner, K. E. Brain Behav. Immun. 117, 112–121 (2024).
• Stehli, J. et al. J. Am. Heart Assoc. 10, e019938 (2021).
• Chen, E. H. Acad. Emerg. Med. 15, 414–418 (2008).