Sebuah studi baru mengidentifikasi varian genetik spesifik yang memiliki dampak signifikan pada perkembangan otak dan ditemukan pada delapan gangguan kejiwaan yang berbeda. Menargetkan varian ini dapat membuka jalan bagi pengobatan yang mengatasi beberapa kondisi sekaligus.

Gangguan kejiwaan seringkali tumpang tindih dan dapat membuat diagnosis menjadi sulit. Depresi dan kecemasan, misalnya, dapat muncul bersamaan dan memiliki gejala yang sama. Skizofrenia dan anoreksia nervosa, autisme dan gangguan pemusatan perhatian/hiperaktivitas juga demikian. 

Namun, mengapa demikian?

Pengalaman hidup, lingkungan, dan genetika semuanya dapat memengaruhi gangguan kejiwaan, tetapi sebagian besarnya disebabkan oleh variasi genetika kita. Selama beberapa tahun terakhir, para ilmuwan di bidang genetika kejiwaan telah menemukan bahwa ada benang-benang genetika umum yang mungkin menghubungkan dan menyebabkan gangguan kejiwaan yang muncul bersamaan.

BACA JUGA:

• Obat Baru Skizofrenia Dapat Bermanfaat dalam Perawatan Alzheimer
• Psikodermatologi, Jawaban dari Hubungan Pikiran dan Kulit
• Saat Ketamine Masih Kontroversi, Haruskah Berhenti Meresepkannya?

Pada tahun 2019, para peneliti di Psychiatric Genomics Consortium, Universitas Harvard, dan Fakultas Kedokteran UNC mengidentifikasi 136 "hotspot" dalam genom yang terkait dengan delapan gangguan kejiwaan. Di antara titik-titik tersebut, 109 titik terbagi di antara beberapa gangguan, atau "pleiotropik". Akan tetapi, pada saat itu tidak jelas bagaimana variasi genetik dalam hotspot ini berbeda dari hotspot yang hanya berperan dalam satu gangguan.

Sebuah studi genetik baru, yang dipimpin oleh Hyejung Won, PhD, profesor madya di Departemen Genetika dan Pusat Neurosains UNC, dan Patrick Sullivan, MD, FRANZCP, Profesor Psikiatri dan Genetika Terkemuka Yeargen, telah berhasil menguraikan konsekuensi fungsional varian genetik ke dalam dua kelompok. Temuan mereka, yang dipublikasikan di Cell, menunjukkan bahwa varian pleiotropik mungkin merupakan target optimal untuk pengobatan, karena perannya yang luas dalam perkembangan dan kepekaan terhadap perubahan.

“Pleiotropi secara tradisional dipandang sebagai tantangan karena mempersulit klasifikasi gangguan kejiwaan. Namun, jika kita dapat memahami dasar genetik pleiotropi, hal itu dapat memungkinkan kita untuk mengembangkan perawatan yang menargetkan faktor genetik bersama ini, yang kemudian dapat membantu mengobati berbagai gangguan kejiwaan dengan terapi umum.”

- Hyejung Won, PhD

Genom manusia berfungsi sebagai buku petunjuk pengoperasian tubuh, yang berisi instruksi untuk membantu kita berkembang dari satu sel menjadi manusia seutuhnya. Namun, dasar genetik setiap orang bersifat unik. Ada beberapa wilayah genom yang rentan terhadap variasi genetik.

Varian genetik tertentu dapat memengaruhi proses biologis, seperti produksi protein berlebih atau perubahan pembentukan sinaps, yang memengaruhi perkembangan otak dan berkontribusi terhadap gangguan kejiwaan. Untungnya, para peneliti dibekali dengan berbagai alat untuk melacak varian ini dan mempelajari lebih lanjut tentang asal-usul penyakit.

Mengidentifikasi Varian Genetik Kasual

Pada tahun 2019, tim peneliti internasional di Fakultas Kedokteran UNC dan Konsorsium Genomik Psikiatri melakukan studi asosiasi genom-lebar (GWAS) pada delapan gangguan: gangguan spektrum autisme, gangguan pemusatan perhatian/hiperaktivitas (ADD), skizofrenia, gangguan bipolar, gangguan depresi mayor, sindrom Tourette, gangguan obsesif-kompulsif (OCD), dan anoreksia nervosa, untuk lebih memahami dasar genetik bersama di antara gangguan kejiwaan.

Analisis sebelumnya mengungkap 136 "hotspot" pada genom yang memiliki efek kausal pada satu atau lebih dari delapan gangguan kejiwaan. Dari jumlah tersebut, 109 lokasi tersebut identik pada lebih dari satu gangguan.

Sebagai bagian dari studi terbaru mereka di Cell , Won dan rekan-rekannya ingin mengorek informasi lebih lanjut dari varian genetik yang tertanam dalam 136 "titik panas" ini. Dengan menggunakan teknologi canggih, yang disebut uji reporter paralel masif, mereka berusaha menentukan varian kausal mana yang dapat mengganggu regulasi gen.

Regulasi gen mengendalikan bagaimana dan kapan protein diproduksi dalam tubuh, yang memungkinkan mesin-mesin kecil tersebut menjalankan berbagai fungsi dalam tubuh. Jika varian tertentu mengganggu proses penting ini, para peneliti dapat menggunakan informasi tersebut untuk menemukan varian yang diinginkan dan menggunakannya sebagai target baru untuk pengobatan.

Abstrak grafis dari penelitian tersebut

Para peneliti pertama-tama mengambil semua 17.841 varian genetik dari 136 "hotspot" dan memasukkannya ke dalam sel saraf manusia untuk melihat bagaimana mereka bertindak dalam sistem kehidupan. Setelah memasukkan varian-varian tersebut melalui uji reporter paralel secara masif, para peneliti menemukan bahwa 683 dari 17.841 varian genetik memiliki efek yang dapat diukur pada regulasi gen.

Varian Pleiotropik vs. Varian Spesifik Gangguan

Para peneliti kemudian mengkategorikan 683 varian tersebut ke dalam dua kelompok: varian yang terdapat pada beberapa kelainan (varian pleiotropik) dan varian yang khusus untuk satu kelainan (varian khusus kelainan). Setelah membaginya ke dalam beberapa kategori, para peneliti melakukan metode ilmiah yang sudah teruji: membandingkan dan membedakan.

Varian pleiotropik ditemukan lebih aktif dan lebih sensitif terhadap perubahan dibandingkan dengan varian khusus gangguan. Para peneliti mencatat bahwa varian pleotropik aktif lebih lama selama perkembangan otak, dibandingkan dengan varian khusus penyakit. Aktivitas yang diperpanjang ini menunjukkan bahwa varian pleiotropik mungkin memengaruhi beberapa tahap perkembangan saraf dan berpotensi berkontribusi pada berbagai sifat dan gangguan yang dapat diamati.

Selain itu, gen yang dipengaruhi oleh varian pleiotropik ini tampaknya lebih sensitif terhadap perubahan, yang berarti gangguan pada gen ini dapat berdampak lebih besar pada kesehatan manusia.

Temuan tersebut menandai langkah penting menuju pemahaman bagaimana genetika berkontribusi terhadap gejala umum pada gangguan kejiwaan. Menargetkan varian ini, gen terkait, dan jalurnya dapat membuka jalan bagi perawatan yang mengatasi beberapa kondisi sekaligus.

Referensi:

Massively parallel reporter assay investigates shared genetic variants of eight psychiatric disorders. Lee, Sool et al. Cell, January 2025. DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.022.