Sejak obat baru untuk skizofrenia memperoleh persetujuan dari FDA pada bulan September lalu, beberapa peneliti telah mengumumkan era baru untuk pengobatan psikiatri. Sekitar setengah lusin obat serupa — untuk skizofrenia, penyakit Alzheimer, dan kondisi lain yang melibatkan otak — berada dalam berbagai tahap pengembangan, sebagian besar dalam uji klinis tahap awal. Namun, keberhasilan obat-obatan tersebut bukanlah sesuatu yang pasti. Minggu lalu, uji coba obat skizofrenia yang sangat dinanti-nantikan justru melaporkan hasil yang mengecewakan.

Selama beberapa dekade, obat skizofrenia bekerja dengan cara yang pada dasarnya sama. Obat tersebut menumpulkan aktivitas dopamin, zat kimia yang terlibat dalam gejala khas gangguan tersebut, seperti halusinasi dan delusi. Obat baru yang sedang naik daun adalah KarXT, dijual dengan nama Cobenfy. Obat tersebut menargetkan reseptor muskarinik dan menghasilkan manfaat antipsikotik dan kognitif. 

Keberhasilan KarXT dalam mendapatkan persetujuan FDA telah menghidupkan kembali minat terhadap obat muskarinik.

Namun, pengembangan obat baru merupakan jalan yang panjang dan sulit. Pada tanggal 11 November, Abbvie, sebuah perusahaan farmasi di Chicago Utara, Illinois, mengumumkan bahwa obat muskariniknya untuk skizofrenia, yang disebut emraclidine, gagal mengungguli plasebo. 

Obat psikiatri baru

Jalan menuju pengembangan KarXT juga tidak mulus. Xanomeline, salah satu komponen aktif obat tersebut, dikembangkan pada 1990-an dan terbukti mengurangi gejala psikotik pada orang dengan penyakit Alzheimer. Namun, dalam uji klinis, banyak peserta yang menerima obat tersebut berhenti meminumnya karena mual, muntah, serta efek samping lainnya. 

Reseptor muskarinik terdapat di seluruh otak dan tubuh sehingga obat yang menargetkannya dapat memiliki efek yang luas. Obat tersebut ditangguhkan bersama dengan obat lain yang sedang dikembangkan pada saat itu. 

Hampir semua pihak saat itu memutuskan bahwa agonis muskarinik mungkin merupakan hal yang mustahil untuk dicapai.

Pada tahun 2009, Karuna Therapeutics, yang berkantor pusat di Boston, Massachusetts, menggabungkan xanomeline dengan senyawa lain, trospium, yang memblokir reseptor muskarinik tetapi tidak dapat masuk ke otak, sehingga mencegah efek samping yang tidak diinginkan dalam tubuh. Kombinasi tersebut kemudian dikenal sebagai KarXT. 

Dalam uji klinis, penderita skizofrenia yang mengonsumsi obat gabungan tersebut merasakan manfaat antipsikotik dan kognitif, dengan efek samping yang lebih ringan dibandingkan dengan xanomeline sendiri.

Cara kerja

Xanomelin bekerja terutama pada dua dari lima reseptor muskarinik: reseptor M1 dan M4. Studi pada hewan menunjukkan bahwa reseptor M4 paling erat kaitannya dengan efek antipsikotik, sedangkan reseptor M1 terkait dengan kognisi.

Banyak obat skizofrenia yang diteliti ditujukan hanya pada salah satu reseptor tersebut — sebuah strategi yang diharapkan para peneliti akan menghasilkan manfaat yang lebih besar dengan efek samping yang lebih sedikit.

Karena adanya kesamaan pada tempat pengikatan kelima reseptor muskarinik, maka menargetkan satu jenis secara selektif merupakan tantangan. Untuk mengatasi hal tersebut, para peneliti tengah menyelidiki 'modulator alosterik' reseptor muskarinik, yang bekerja pada targetnya melalui daerah di luar tempat pengikatan yang lebih jelas daripada area kelima reseptor muskarinik.

Emraclidine, modulator alosterik yang menargetkan reseptor M4, merupakan salah satu obat muskarinik yang paling maju dalam pengembangan. Namun kegagalannya dalam uji coba fase II Abbvie menimbulkan pertanyaan seperti: Apakah obat perlu menargetkan reseptor M1 dan M4 seperti yang dilakukan KarXT?

BACA JUGA:

• Setelah 30 Tahun, Akhirnya Hadir Obat Baru untuk Skizofrenia
• Psikodermatologi, Jawaban dari Hubungan Pikiran dan Kulit
• Saat Ketamine Masih Kontroversi, Haruskah Berhenti Meresepkannya?

Alzheimer, kecanduan, dan yang melampauinya

Raksasa farmasi Bristol Myers Squibb (BMS) di Princeton, New Jersey, yang mengakuisisi Karuna pada bulan Maret, sedang menjalankan uji coba pada individu untuk menguji apakah KarXT juga dapat membantu mengobati psikosis yang terkait dengan penyakit Alzheimer, serta menyelidiki apakah obat tersebut dapat bermanfaat bagi orang dengan gangguan bipolar.

Mengingat peran reseptor M1 dalam kognisi, para peneliti juga merancang obat yang menargetkan reseptor tersebut untuk mengurangi penurunan kognitif pada orang dengan penyakit Alzheimer. Para peneliti berharap bahwa obat muskarinik juga dapat memperlambat perkembangannya. Pada tahun 2016, satu penelitian melaporkan bahwa obat khusus M1 memperlambat neurodegenerasi pada tikus dengan penyakit yang menyerupai Alzheimer pada manusia.

Reseptor muskarinik ditemukan di sirkuit ‘reward’ di otak, bagian otak yang bertanggung jawab memproses pengalaman menyenangkan dan memotivasi perilaku dengan melepaskan dopamin ketika stimulus yang bermanfaat ditemui, dan penelitian telah menunjukkan bahwa memblokir jalur tersebut dapat melindungi hewan dari kecanduan opioid. 

Reseptor juga terlibat dalam gerakan, mendorong beberapa ilmuwan untuk meneliti apakah memblokirnya dapat membantu orang dengan penyakit Parkinson.

Uji coba di dunia nyata

Meskipun KarXT sangat menarik, bagaimana hasilnya di dunia nyata masih belum dapat dipastikan. Selama uji klinis, peserta tetap berada di rumah sakit, di mana hanya ada sedikit peluang bagi pengaruh lingkungan untuk memengaruhi pengobatan.

Bulan lalu, BMS merilis data dari dua studi tindak lanjut selama setahun mengenai pengobatan KarXT pada penderita skizofrenia yang dirawat sebagai pasien rawat jalan. Meskipun kondisi mereka terus membaik selama kurun waktu tersebut, 11–18% peserta berhenti mengonsumsi obat tersebut karena efek sampingnya. 

Namun, penting untuk diingat bahwa berbagai upaya tersebut masihlah tahap awal bagi pengembangan obat di masa mendatang.

Referensi:

• Bodick NC, Offen WW, Levey AI, Cutler NR, Gauthier SG, Satlin A, Shannon HE, Tollefson GD, Rasmussen K, Bymaster FP, Hurley DJ, Potter WZ, Paul SM. Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Arch Neurol. 1997. 
• Bradley SJ, Bourgognon JM, Sanger HE, Verity N, Mogg AJ, White DJ, Butcher AJ, Moreno JA, Molloy C, Macedo-Hatch T, Edwards JM, Wess J, Pawlak R, Read DJ, Sexton PM, Broad LM, Steinert JR, Mallucci GR, Christopoulos A, Felder CC, Tobin AB. M1 muscarinic allosteric modulators slow prion neurodegeneration and restore memory loss. J Clin Invest. 2017 Feb 1;127(2):487-499. doi: 10.1172/JCI87526. Epub 2016 Dec 19. 
• Nunes EJ, Addy NA, Conn PJ, Foster DJ. Targeting the Actions of Muscarinic Receptors on Dopamine Systems: New Strategies for Treating Neuropsychiatric Disorders. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024 Jan 23;64:277-289. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-051921-023858. Epub 2023 Aug 9.