Limfoma Hodgkin pada umumnya mudah disembuhkan, namun banyak aspek penyakit tersebut yang masih menjadi misteri. Satu tim peneliti di Max Delbrück Center yang dipimpin oleh Profesor Claus Scheidereit kini telah mengidentifikasi molekul pensinyalan penting dalam biologi limfoma ini. Molekul tersebut adalah LTA--membantu kanker untuk tumbuh tanpa hambatan. Misalnya, dengan mengaktifkan gen untuk ligan kekebalan yang melindungi sel-sel tumor dari sistem pertahanan bawaan tubuh. Limfoma Hodgkin adalah kanker yang berkembang di sistem limfatik, disertai pembengkakan kelenjar getah bening dan gejala lain seperti demam, keringat malam, dan penurunan berat badan. Hal tersebut ditandai dengan adanya sel Hodgkin dan sel Reed-Sternberg multinukleasi besar. Fitur yang tidak biasa dari bentuk limfoma ini adalah bahwa hanya sebagian kecil dari massa tumor terdiri dari sel-sel ganas. Pembengkakan kelenjar getah bening lebih disebabkan oleh fakta bahwa sel-sel Hodgkin mengirimkan molekul pensinyalan yang menarik limfosit dan memungkinkan mereka untuk bermigrasi ke kelenjar getah bening. Saat ini, tingkat pemulihan untuk pasien dengan limfoma Hodgkin cukup baik: Lebih dari 90 persen pasien dengan limfoma Hodgkin terlokalisasi dan lebih dari 80 persen pasien dengan limfoma Hodgkin lanjut dapat disembuhkan. "Mengingat bahwa penyakit ini memengaruhi banyak orang muda dengan umur panjang di depan mereka setelah menyelesaikan perawatan, namun kemoterapi--bentuk standar perawatan untuk penyakit ini--terbukti dapat bermasalah.," kata Profesor Claus Scheidereit, kepala kelompok penelitian tentang Transduksi Sinyal di Sel Tumor di MDC. Kemoterapi dapat menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan sehat, yang menyebabkan efek lanjut termasuk penyakit jantung dan paru-paru, gangguan hormonal, infertilitas, dan tumor sekunder. "Karena itu kita perlu mengembangkan pendekatan terapi baru yang membantu mencegah masalah seperti itu," kata Scheidereit. NF-kB secara permanen terletak di inti sel kanker Tim peneliti menyelidiki dengan seksama mekanisme yang berkontribusi pada pengembangan limfoma Hodgkin. "Kami sudah lama tahu bahwa NF-kB memainkan peran sentral dalam penyakit ini," kata Scheidereit. Ini adalah faktor transkripsi yang meningkatkan aktivitas gen tertentu. Biasanya terletak di sitoplasma sel, dan hanya bermigrasi sementara ke dalam nukleus bila diperlukan. Di sini, ia mengontrol ekspresi gen dan kembali ke sitoplasma begitu kerjanya selesai. Namun, dalam sel Hodgkin, NF-kB terletak secara permanen di dalam inti sel dan memengaruhi aktivitas gen sedemikian rupa. Sehingga, alih-alih menjalani kematian sel yang diprogram, sel-sel berproliferasi yang tidak diperiksa dan melepaskan molekul pensinyalan yang memikat limfosit ke kelenjar getah bening yang sakit. "Namun, sampai sekarang, kita hanya mengerti sebagian mengapa NF-kB tetap dalam inti sel Hodgkin," jelas peneliti MDC. Untuk lebih memahami mekanisme ini, tim ilmuwan melakukan tes pada kultur sel untuk melihat molekul mana yang diproduksi oleh sel Hodgkin yang mengaktifkan NF-kB. "Kami mengidentifikasi satu faktor tunggal yang disekresikan oleh sel Hodgkin dan mengaktifkan NF-kB: molekul pensinyalan yang disebut lymphotoxin-alpha, atau disingkat dengan LTA," kata Dr. Eva Kärgel, asisten peneliti dalam tim Scheidereit yang turut menulis penelitian ini. Analisis data dari sampel jaringan kelenjar getah bening mengkonfirmasi bahwa kelenjar getah bening Hodgkin menghasilkan LTA dalam jumlah yang signifikan. "Kami juga dapat menunjukkan bahwa, sebaliknya, menghambat LTA memblokir aktivitas NF-kB dalam sel Hodgkin," kata Kärgel. Target untuk strategi pengobatan baru? Dengan bantuan analisis ekspresi gen, tim ilmuwan Scheidereit mampu membuktikan bahwa LTA memainkan peran sentral dalam sel Hodgkin: Tidak hanya mengaktifkan NF-kB, tetapi juga memicu pelepasan berbagai molekul pensinyalan yang berkontribusi pada migrasi limfosit ke kelenjar getah bening dan menciptakan lingkungan mikro yang menguntungkan untuk sel-sel kanker. Ini juga memastikan bahwa sel-sel kanker mengekspresikan apa yang disebut ligan pos pemeriksaan kekebalan, yang melindungi mereka dari serangan oleh sistem kekebalan tubuh. Ada alasan mengapa LTA sangat aktif di dalam sel Hodgkin: "Kami telah menemukan bahwa LTA meningkatkan dirinya sendiri melalui loop umpan balik positif," jelas Scheidereit. Regulator bernama A20 dapat mengerem loop ini. Tetapi sering bermutasi pada limfoma Hodgkin, yang menyebabkannya kehilangan fungsinya sebagai mekanisme kontrol. Dengan LTA, para ilmuwan MDC telah mengidentifikasi pemain penting dalam perkembangan penyakit limfoma Hodgkin, sebagaimana ditekankan Scheidereit: "Pekerjaan kami menunjukkan bahwa LTA bisa menjadi target yang baik untuk diversifikasi strategi pengobatan yang ada untuk limfoma Hodgkin." Manfaat Radioterapi Setelah Kemoterapi Pasien dengan limfoma Hodgkin lanjut yang memiliki tumor besar pada saat diagnosis dapat mendapatkan manfaat dari radioterapi setelah kemoterapi bahkan ketika semua jejak kanker tampaknya telah hilang. Sekitar 65-70% pasien dengan limfoma Hodgkin stadium lanjut dapat disembuhkan dengan menerima enam siklus kemoterapi ABVD (yang meliputi doxorubicin, bleomycin, vinblastine dan dacarbazine), dengan atau tanpa radioterapi berikutnya. Namun, saat ini, penambahan radioterapi masih kontroversial. Dr Mario Levis, salah satu penulis penelitian ini, seorang ahli onkologi radiasi di University of Turin, Italia, menjelaskan: "Pasien-pasien ini seringkali memiliki harapan hidup empat atau lima dekade di depan mereka. tetapi, mengingat tingkat kesembuhan ini, pengobatan kanker dapat mengakibatkan risiko komplikasi yang tinggi bagi banyak orang yang bertahan lama. Untuk alasan ini, penting bahwa kami memberikan pasien pengobatan yang paling efektif untuk menyembuhkan kanker mereka, sementara, pada saat yang sama, mencoba untuk menjaga efek samping toksik seminimal mungkin." Untuk menyelidiki apakah radioterapi setelah kemoterapi ABVD memberikan manfaat bagi pasien, para peneliti merekrut 512 pasien antara 2008 dan 2013 ke uji klinis acak: HD0801. Pasien yang telah berhasil diobati pada bagian uji fase II yang lebih awal, dan yang scan PET-nya tidak menunjukkan jejak kanker selama dan di akhir kemoterapi, diacak ke fase III bagian uji coba untuk menerima radioterapi. untuk membersihkan sel-sel kanker yang tersisa, atau tidak ada perawatan lebih lanjut. Secara total, 354 pasien memiliki pemindaian PET yang menunjukkan mereka bersih dari kanker setelah perawatan awal. Dari jumlah tersebut, 116 (32,7%) memiliki lesi besar (diameter lebih dari 5 cm) pada saat diagnosis dan mereka ditugaskan untuk radioterapi atau tidak ada perawatan lebih lanjut. Dr Levis dan Prof Ricardi menemukan bahwa lebih banyak pasien yang hidup tiga dan lima tahun kemudian tanpa penyakit mereka menjadi lebih buruk (dikenal sebagai kelangsungan hidup bebas perkembangan) jika mereka telah dirawat dengan radioterapi daripada mereka yang tidak menerimanya. Profesor Ricardi mengatakan kepada konferensi: "Kami menemukan bahwa tiga tahun kemudian 92% pasien yang menerima radioterapi masih hidup tanpa perkembangan penyakit dibandingkan dengan 82% pasien yang tidak menerimanya. Setelah lima tahun, angka-angka ini adalah 89% dan 82% masing-masing. "Ini menunjukkan bahwa pasien dengan tumor besar, yang telah menanggapi enam siklus kemoterapi ABVD, mungkin masih mendapat manfaat dari penambahan radioterapi, dengan manfaat bertahan hidup mulai dari 7% hingga 10% pada tiga dan lima tahun. "Ini adalah sesuatu yang harus dipertimbangkan dengan hati-hati ketika memutuskan apakah akan memberikan radioterapi atau tidak kepada pasien-pasien ini. Penghilangan radioterapi akan menjamin pencegahan efek samping toksik yang ditimbulkan oleh radiasi, tetapi, di sisi lain, itu mengekspos 10% dari , seringkali muda, pasien yang mengalami peningkatan risiko kambuh dan bahkan toksisitas yang lebih tinggi karena terapi penyelamatan berat yang diperlukan ketika penyakit kembali. " Sembilan pasien yang telah terdaftar dalam kelompok radioterapi percobaan tidak benar-benar menerima pengobatan radiasi karena keputusan yang dibuat oleh dokter mereka, dan penyakit ini kembali pada lima dari mereka. Ini berarti bahwa ketika data pada 116 pasien dianalisis sesuai dengan "niat untuk mengobati" (yaitu terlepas dari apakah mereka benar-benar menerima radioterapi atau tidak), ada sedikit perbedaan antara kedua kelompok dalam perkembangan kelangsungan hidup bebas pada tiga dan lima tahun. Hanya ketika para peneliti menganalisis data sesuai dengan perawatan yang telah benar-benar diterima pasien (analisis "per protokol") adalah mungkin untuk melihat manfaat pada kelangsungan hidup bagi mereka yang diobati dengan radioterapi, meskipun ini tidak signifikan secara statistik. Ini terutama karena sedikitnya jumlah pasien yang penyakitnya kembali: lima pada pasien lengan radioterapi dan 13 pada yang tidak memiliki perawatan lebih lanjut. "Hasil uji coba ini tidak memberikan bukti definitif tentang peran radioterapi setelah kemoterapi untuk pasien dengan limfoma Hodgkin lanjut dan tumor besar. Namun, peningkatan kelangsungan hidup di antara mereka yang menerima radioterapi tidak dapat diabaikan. Kami berpikir bahwa langkah selanjutnya adalah untuk meta-analisis dari ini dan uji coba acak yang serupa untuk meningkatkan  kelanjutan informasi yang kami miliki tentang cara terbaik untuk mengobati penyakit ini," simpul Prof Ricardi. Profesor Yolande Lievens, mantan Presiden ESTRO dan kepala departemen onkologi radiasi di Rumah Sakit Universitas Ghent, Belgia, mengatakan: "Sebagai dokter, tujuan utama kami adalah untuk merawat pasien kami secara efektif sambil menjaga efek samping yang merugikan dari perawatan seminimal mungkin. Ini sangat penting bagi pasien dengan penyakit seperti limfoma Hodgkin, banyak dari mereka dapat berharap untuk disembuhkan dan hidup lama setelah perawatan mereka selesai. Hasil dari uji coba ini memberi kami informasi tambahan yang penting untuk dipertimbangkan ketika memberi tahu pasien kami tentang apa yang mungkin merupakan perawatan terbaik."

sumber:

1. Autocrine LTA signaling drives NF-κB and JAK-STAT activity and myeloid gene expression in Hodgkin lymphoma. Blood, 2019; 133 (13): 1489 DOI: 10.1182/blood-2018-08-871293

2.  European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO).