Defisiensi zat besi selayaknya menjadi perhatian, sebab manifestasinya erat dengan aspek mendasar dari metabolisme dan nutrisi pada tubuh. Dari neonatus cukup bulan, mengandung 0,5 gram besi dan pada tubuh dewasa terkandung 5 gram besi. Perubahan kuantitas besi  dari lahir ke dewasa mengindikasikan sekitar 0,8 mg besi harus diabsosrbsi tiap harinya.

Sejumlah zat besi dibutuhkan untuk menggantikan jumlah yang hilang pada proses kerusakan sel. Sehingga perlu untuk dilakukan absorbsi kurang lebih 1 mg tiap harinya. Fungsi zat besi yang paling penting adalah dalam perkembangan system saraf yaitu diperlukan dalam proses mielinisasi, neurotransmitter, dendritogenesis dan metabolisem saraf.

Kekurangan zat besi sangat mempengaruhi fungsi kognitif, tingkah laku dan pertumbuhan. Zat besi juga merupakan sumber kebutuhan energi bagi otot. Pada kasus terjadinya defisiensi zat besi dalam arti berkurangnya jumlah total besi dalam tubuh, ketika, defisiensi besi yang terjadi cukup berat menyebabkan eritropesis terganggu dan menyebabkan terbentuknya anemia.

Anemia defisiensi zat besi merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang sering terjadi di seluruh dunia. Negara berkembang menyumbang pravalensi tertinggi termasuk Indonesia. Data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2018, proporsi anemia pada perempuan sebanyak 27,2% lebih tinggi dibandingakan dengan laki- laki yaitu sebanyak 20,3%.

Berdasarkan data dari survey Kesehatan Rumah Tangga tahun 2012, prevalensi anemia pada balita 40,5%, ibu hamil sebesar 50,5 %, remaja putri usia 10-18 tahun sebesar 57,1 % dan usia 19-45 tahun sebesar 39,5 %. Kadar hemoglobin pada laki-laki < 13g/dL, sedangkan pada perempuan kadar hemoglobinnya < 12 g/dL merupakan temuan yang mutlak tegaknya diagnosis anemia defisiensi zat besi. Salah satu dari beberapa komplikasi anemia defisiensi zat besi adalah penyakit ginjal kronik. Prevalensinya meningkat seiring dengan perburukan fase dari CKD, setidaknya dari 7% hingga > 50%. Multiple mekanisme terjadinya komplikasi tersebut, salah satu yang paling sering adalah defisiensi dari erythropoietin (EPO).

Secara patofisiologi dari anemia defisiensi besi yang bermanifestasi menjadi komplikasi CKD dengan dasar pemikiran bahwa, secara teratur regulasi dari metabolisme besi terjadi pada beberapa siklus sel darah merah (RBC). Meskipun perkembangan garis turunan eritroid dari sel induk myeloid multipotensial diatur oleh EPO, deferensiasi dari eritroblast menjadi retikulosit sangat bergantung pada besi.

Karena itu, kekurangan zat besi akan membatasi respon dari  eritropoiesis. Besi yang di absorbsi di saluran cerna kemudian berikatan dengan transferrin. Selanjutnya, besi dibawa ke hati dan limfa sebagai simpanan besi dalam tubuh, dan juga dibawa ke sumsung tulang sebagai bahan dalam proses eritropoiesis. Meskipun, asupan makanan biasanya cukup untuk menggantikan sebagian besar dari kehilangan besi harian, sebagaian besar dari penyimpanan besi diisi karena fagositosis makrofag yang dihancurkan sel darah merah dan daur ulang zat besi.

Kemudian, lebih lanjut metabolime besi diatur oleh hepsidin. Hepsidin merupakan sebuah hormon peptida yang disintesis secara dominan di hati, hepsidin mengatur penyerapan besi. Produksi hepsidin dirangsang oleh peningkatan penyerapan zat besi, peradangan dan infeksi, namun, akan dihambat oleh  defisiensi besi dan hipoksia. CKD bersinggungan langsung pada peningkatan level hepsidin. Hipoksia- inducible factor (HIF) adalah faktor transkripsi penting dalam regulasi eritropoiesis, metabolism besi, dan proses yang terlibat dalam pemeliharaan homeostasis.

HIF, mediator kunci adaptasi seluler terhadap kekurangan oksigen, terdiri dari oksigensensitif subunit a (HIF-1a, HIF-2a, atau HIF-3a) dan subunit b yang stabil. Heterodimer HIF mengaktifkan transkripsi gen yang promotornya mengandung elemen respon hipoksia, sedangkan perekrutan koaktivator seperti protein pengikat p300/CREB diperlukan dalam transkripsi yang dimediasi HIF. Protein HIF-a diatur oleh domain yang mengandung prolyl-4-hidroksilase protein 1-3 (PHD1-3), besi dan 2-oksigenase yang bergantung pada oksoglutarat, yang aktivitasnya bergantung pada oksigen.

Dalam kondisi normoksik, PHDs hidroksilat HIF-a pada residu prolin, memungkinkan penargetan oleh von Hippel-Lindau (pVHL)-E3- kompleks ligase ubiquitin dan selanjutnya degradasi proteasomal. Pada kondisi hipoksia, HIF-a distabilkan dan, setelah translokasi nuklir, dimerize dengan subunit HIF-b, membentuk heterodimer yang mengaktifkan 100-200 gen, termasuk EPO dan gen lain yang terlibat dalam metabolisme besi. Selanjutnya, HIF mengurangi kadar serum hepcidin secara tidak langsung melalui stimulasi EPO. Senyawa yang secara farmakologis menghambat PHD mengaktifkan Pensinyalan HIF pada kondisi normoxic dan dapat terjadi secara efektif  terhadap pengobatan anemia pada CKD.

Penting untuk membedakan antara defisiensi zat besi absolut dan defisiensi besi fungsional (atau relatif). Pada defisiensi zat besi absolut terjadi penghabisan pada simpanan besi pada tubuh, dan juga terjadi pembatasan produksi dari sel darah merah. Faktor penyumbang mutlak defisiensi zat besi termasuk penurunan penyerapan pada saluran gastrointestinal pada pasien dengan CKD dan peningkatan kehilangan darah (misalnya pada pengaturan disfungsi trombosit yang diinduksi uremia dan kekurangan iatrogenik dari serial pengambilan darah atau masalah akses situs dan sirkuit selama prosedur dialisis).

Sebaliknya, defisiensi zat besi fungsional terjadi karena pemanfaatan yang tidak efisien dari simpanan besi, berasal dari salah satu atau keduanya dari dua fenomena utama. Yang pertama, dari anemia peradangan kronis, dikenal sebagai blockade besi sel retikuloendotelial. Hal ini dapat terjadi apabila tidak terdapat suplementasi EPO dan dapat terjadi pada penyakit inflamasi selain CKD.

Secara khusus, blokade besi sel retikuloendotelial dapat dipicu oleh infeksi atau inflamasi, hipoksia, atau defisiensi genetik. Proses kedua berkaitan dengan penggunaan EPO eksogen. Karena produksi sel darah merah meningkat sebagai respons dari ESA, zat besi yang tersedia mungkin digunakan lebih cepat dari simpanan besi yang mampu dilepaskannya, yang mengarah pada ketidakcocokan antara pasokan dan permintaan sehingga menyebabkan kekurangan zat besi relatif.

Penatalaksanaan anemia defisiensi besi yang optimal pada pasien dengan CKD sampai saat ini belum menemukan titik temu yang jelas. Hanya ada beberapa pengujian dalam skala besar yang telah mengevaluasi keamanan berbagai formulasi besi sampai saat ini.

The Kydney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) pada pedoman kerja (2012) merekomendasikan untuk menyeimbangkan potensi dan manfaat serta menghindari atau meminimalkan transfusi darah, terapi ESA, dan gejala terkait anemia terhadap potensi risiko suplementasi zat besi.

Untuk pasien dewasa dengan CKD dan anemia, KDIGO merekomendasikan uji coba pengisian besi jika TSAT adalah <_30% dan feritin serum adalah <_500 ng/ml. The European Renal Best practice Guidline (2013), di sisi lain, merekomendasikan percobaan zat besi untuk kadar TSAT <20% dan kadar feritin < 100 ng/ml untuk meningkatkan Hgb sambil menghindari ESA dengan tujuan kadar TSAT <30% dan kadar ferritin <500 ng/Ml selama pemeberian suplemen zat besi.

Dengan pertimbangan bukti yang lebih baru bahwa banyak pasien dengan CKD memiliki ferritin level  >500 ng/ml, dan yang terbaru dari pedoman National Institute For healthcare and Excellence  (2015) and The Renal Association (2017) peningkatan kadar feritin hingga 800 ng/ml selama suplementasi zat besi.  

Suplemen Zat Besi

Untuk mengatasi apakah suplementasi zat besi lama menyebabkan peningkatan deposisi besi jaringan, prospektif studi di Prancis dari 119 pasien dengan CKD yang bergantung pada dialysis menggunakan pencitraan resonansi magnetik untuk mengukur kelebihan zat besi secara non invasif.

Tidak ada korelasi yang signifikan antara dosis zat besi dan pengendapan zat besi di hati. Penting, untuk dilakukan penghentian suplementasi zat besi IV yang mengakibatkan penurunan deposisi besi di hati, karena menunjukkan bahwa intermiten pemberian besi IV tidak menghasilkan kelebihan zat besi dalam jangka panjang.

Meskipun temuan yang dilaporkan ini cukup meyakinkan, penelitian diaggap terbatas karena tidak membuat pengamatan tentang kematian pasien atau terjadinya penyakit KV. Bukti paling meyakinkan didukungan dari pendekatan yang lebih liberal untuk suplementasi zat besi berasal dari Percobaan Acak dengan membandingkan Proactive, High dose versus Reactive, Low Dose IV Iron Suplematation in Hemodialysis (PIVOTAL).

PIVOTAL adalah uji coba terkontrol secara acak dari 2141 pasien dengan CKD yang bergantung pada proses dialysis,  secara acak salah satunya besi sukrosa dosis tinggi (400 mg) diberikan secara proscriptive setiap bulan dengan perbandingan yang reaktif, dosis rendah adalah strategi yang disesuaikan berdasarkan ferritin atau TSAT.

Khususnya, para peneliti tetapkan 700 ng/ml untuk feritin dan 40%. Setelah rata-rata tindak lanjut 2,1 tahun, kelompok yang diacak secara proaktif, dosis tinggi memiliki insiden yang lebih rendah terjadinya kematian, kejadian CV yang tidak fatal, dan kejadian rawat inap, serta secara signifikan ESA dan transfusi mengalami penurunan tindakan. Sebagai catatan, tidak ada perbedaan dalam tingkat infeksi antara kedua penelitian tersebut.

Hasil PIVOTAL konsisten dengan hasil DRIVE I dan II menunjukkan bahwa pendekatan yang lebih liberal untuk suplementasi zat besi aman dan efektif, khususnya pada pasien yang menjalani dialisis. Namun, mengingat itu tingkat feritin serum rata-rata di Amerika Serikat lebih tinggi dari keamanan cutoff  yang digunakan di PIVOTAL, studi lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan keamanan suplementasi zat besi pada pasien dengan kadar feritin serum 0,700 ng/ml.    

Referensi:

Elizabeth K.B, Pinelopi K. 2020. Iron Defisiensi in Chronic Kidney Disease: Updates on Pathophysiology, Diagnosis, and treatment. Departement of Internal Medicine and Division of Nephrology Universitu of lowa Hospital and Clinics,lowa city,lowa.