The American Cancer Society memperkirakan pada tahun 2016 sebanyak 22.280 orang wanita akan terdiagnosis kanker ovarium. Akan tetapi, kurangnya skrining yang akurat mengakibatkan sekitar 70-80% akan terdiagnosis pada stadium lanjut dengan tingkat harapan hidup 10 tahun hanya pada angka 35%. Dan sebagai hasilnya, pada tahun 2016 diperkirakan sekitar 14.240 kasus kematian wanita akibat kanker ovarium atau sekitar 5% dari total keseluruhan kasus kematian wanita karena kanker.

Penanganan standar pada penderita kanker ovarium adalah melalui pembedahan, setelah itu diikuti dengan kemoterapi platinum-based regime. Sekalipun terdapat remisi awal, sekitar 80% wanita yang diterapi dengan platinum-based akan mengalami kembali penyakit ini dalam rentang waktu beberapa tahun bahkan hanya hitungan bulan. Sementara kemajuan dalam penanganan kanker ovarium terus dilakukan dalam kurun waktu 10 tahun terakhir, sistem pengobatan-pengobatan ini pada dasarnya ditujukan untuk mengakomodasi seluruh pasien penderita kanker. Meskipun kanker ovarium adalah penyakit heterogen dengan berbagai macam kelainan patologi dan penyebab.

Di era munculnya pengobatan presisi, para dokter berharap dapat mengganti sistem perawatan “one-size-fits-all” dengan perawatan individual yang berlandaskan pada penyebab utama penyakit. Seiring dengan kemajuan dalam penelitian genetik dan teknologi sequencing, para tenaga medis saat ini mencoba untuk menggunakan hasil tes genetik pada gen prediposisi kanker untuk menentukan faktor risiko bawaan kanker dan memilih perawatan yang akan dipakai sesuai dengan hasil tes tersebut.

Kerusakan Pada Jalur Perbaikan DNA

Mutasi diketahui meningkat semakin cepat pada sel yang tidak dapat memperbaiki kerusakan yang terjadi pada DNA. Kerusakan yang terbatas pada untaian tunggal DNA diperbaiki melalui proses yang diketahui sebagai base excision repair (BER), nucleotide excision repair (NER), dan mismatch repair (MMR). Kerusakan pada untaian ganda DNA diperbaiki dengan dua mekanisme; template-directed high fidelity homologous recombination (HR) dan low fidelity non-homologous end joining (NHEJ). Hilangnya mekanisme perbaikan error-free HR berkontribusi signifikan terhadap akumulasi mutasi sel kanker ovarium dan akhirnya berdampak pada pertumbuhan tumor ovarium.

Para peneliti memperkirakan bahwa 30-50% dari kanker ovarium berkaitan dengan defisiensi HR. DNA-damaging agents menambah kerusakan DNA di dalam sel yang telah kekurangan HR akan mengakibatkan kematian sel melalui laju akumulasi penyimpangan genom dari low fidelity DNA repair. Varian patogenik pada dua gen HR penting, BRCA1 dan BRCA2, adalah penanda genetik awal defisiensi HR. Karena itu, telah banyak penelitian yang membuktikan adanya peningkatan reaksi terhadap pengobatan platinum pada penderita kanker ovarium yang membawa varian patogenik BRCA1 dan BRCA2. Meskipun saat ini pengobatan platinum adalah standar perawatan yang dipakai, penelitian-penelitian tersebut menganjurkan bahwa opsi pengobatan lain perlu dikembangkan untuk menargetkan HR-intact pada tumor ovarium.

Strategi pengobatan terkini yaitu dengan menggunakan molekul kelas kecil yang dikembangkan untuk menghambat Poly ADP Ribose Polymerase (PARP). Inhibitor PARP ini menghalangi jalur sekunder perbaikan DNA yang bergantung pada fungsi PARP1 dan PARP2 yang tepat (NHEJ, BER). Sel non-tumor dilengkapi dengan repertoar penuh akan mekanisme perbaikan sehingga tidak sensitif terhadap inhibisi PARP. Oleh karena itu, strategi pengobatan ini khusus ditargetkan kepada sel tumor dan dapat mengakibatkan penurunan toksisitas secara menyeluruh.

Sama halnya dengan pengobatan platinum, beberapa penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa inhibitor PARP menguntungkan individu dengan variasi patogenik BRCA1 dan BRCA2, dan menjelaskan keuntungan dari pengobatan personal dalam memilih perawatan berdasarkan biologi tumor dan karakteristik pasien. Sel-sel yang memiliki setidaknya satu BRCA1 normal dan BRCA2 relatif tahan terhadap inhibisi PARP. Disfungsi BRCA1 atau BRCA2 diartikan sebagai sel mutan yang kekurangan wild-type BRCA1 dan BRCA2, membuat sel peka terhadap inhibisi PARP dan mengarah pada ketidakstabilan kromosom, berhentinya siklus sel, dan apoptosis (kematian sel yang terprogram).

Meskipun platinum dan inhibitor PARP menargetkan sel dengan defisiensi HR, banyak tumor pada akhirnya menjadi kebal terhadap platinum. Penelitian menunjukkan manfaat pengobatan dengan inhibitor PARP dan platinum pada penderita kanker ovarium yang memiliki varian patogenik pada gen BRCA1 dan BRCA2. Penemuan ini sangat penting mengingat terapi pemeliharaan pada kanker ovarium menjadi semakin diminati karena rasio kambuhnya penyakit ini terbilang tinggi.

Diagnostik Pendamping

Tes diagnostik pendamping digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang berpeluang merasakan manfaat dari suatu pengobatan tertentu, dan perkembangannya berpotensi untuk mengubah praktek kedokteran. Salah satu tes diagnostik pendamping yang secara komersil dapat dipasangkan dengan obat AztraZaneca, Lynparza (olaparib), yaitu PARP inhibitor. Tujuannya adalah untuk mendeteksi germline BRCA1 dan BRCA2 dan memberikan interpretasi klinis dari varian yang telah diidentifikasi. Varian nukleotida tunggal dan penambahan serta penghapusan diidentifikasi oleh Polymerase Chain Reaction (PCR) dan Sanger sequencing. Penghapusan dan penggandaan besar dideteksi dengan PCR multi kuantitatif. Hasil dari tes ini digunakan untuk membantu identifikasi dari kanker ovarium pada pasien yang mungkin dapat diterapi dengan Lynparza.

Tes diagnostic pendamping untuk Lynparza merupakan tes yang pertama dikembangkan secara in vitro yang diakui oleh FDA (Food and Drug Administration). Mencapai pengakuan FDA untuk tes ini bukanlah hal sepele. Performa karakteristik yang spesifik dari tes ini terdiri dari 10 kategori penelitian dan didukung lebih dari 4.000 halaman dokumentasi. Penelitian ini dilakukan dengan mengambil seluruh sampel darah dari pasien penderita kanker ovarium, pasien penderita kanker payudara dan beberapa anggota keluarga pasien yang tidak terjangkit namun memiliki resiko tinggi terkena kanker payudara dan kanker ovarium. Tabel berikut memberikan deskripsi singkat dari semua penelitian yang dilakukan.

Penggunaan tes diagnostik pendamping akan membentuk fondasi revolusi pada pengobatan presisi. Meningkatnya kolaborasi antara uji lab tes genetik dan perusahaan farmasi merupakan sebuah pertanda baik dalam perkembangan pilihan pengobatan pada pasien kanker, secara khusus ditujukan kepada penyebab utamanya. Kelebihan dari strategi pengobatan presisi sangat besar dan luas melebihi pencapaian dan memiliki banyak keuntungan yaitu menghemat biaya dan waktu jangka waktu pengobatan dengan tidak mengejar pengobatan yang tidak efektif dengan hasil yang lebih baik.

Source: Medical Laboratory Observer