Di Amerika Serikat tekanan darah yang tidak terkontrol merupakan penyebab umum penyakit ginjal ke-2 dengan terjadinya penurunan fungsi ginjal, prevalensi hipertensi meningkat dan telah terjadi resistensi terhadap pengobatan antihipertensi. Selain itu, resiko kematian, kardiovaskular, dan rawat inap meningkat secara subsatansial ketika laju filtrasi glomerulus (eGFR) <45 mL/ (min 1,73 m2). Pada pasien dengan hipertensi resisten, didefenisikan sebagai tekanan darah > 130/80 mmHg meskipun telah mendapatkan pengobatan dengan tiga antihipertensi dengan mekanisme aksi komplementer pada umumnya penghambatan renin-angiotensin, angiotensin kalsium , dan diuretic tipe thiazide, dengan toleransi maksimal, spirinolakton direkomendasikan sebagai obat keempat untuk mengontrol tekanan darah jika pengobatan kelas lain gagal. Rekomendasi ini muncul dari PATHWAY-2 yang menunjukkan keunggulan sprinolakton atas agen lini keempat selanjutnya pada pengobatan hipertensi resisten. Salah satu yang menjadi kontraindikasi dalam penggunaan sprinolakton ketika laju filtrasi glomerulus (eGFR) <44 mL/(min.1,73m2). Pengunaan spironolakton sebagai obat keempat untuk pengobatan resistensi memiliki keterbatas utama pada pasien dengan stadium lanjut dengan eGFR 15 - 44 mL/(min1,73 M2) oleh karena potensi tinggi terjadinya hyperkalemia. Peningkatan resiko hyperkalemia jika eGFR < 45 mL(min/1,73m2) atau serum kalium pada awal terapi yaitu > 4,5 mEq/L dengan deuretik yang tepat. Selanjutnya, risiko hyperkalemia rawat inap terkait pada individu dengan penyakit ginjal kronis stadium 3 hingga 4 dan hipertensi 3 kali lipat lebih besar pada pengguna spironolakton dibandingkan pasien yang tidak menggunakan spironolakton. Hiperkalemia diketahui dapat meningkatankan risiko kematian pada individu dengan penyakit ginjal kronis dan risiko dimulai ketika kadar kalium sebesar 5,2 mEg/L dan meningkat seiring perburukan kerusakan ginjal. MRA steroid (antagonis reseptor mineralokortikoid) umumnya dikontraindikasikan untuk pengobatan hipertensi pada pasien dengan CKD lanjut, mengingat keterbatasan ini, pasien dengan CKD lanjut yang berada pada risiko tertinggi mengalami hipertensi yang tidak terkontrol atau resisten memiliki sedikit pilihan untuk pengobatan, dan karena itu, sering tetap tidak terkendali. Namun, ada dua kemungkinan strategi untuk pasien ini: (1) penggunaan agen pengikat kalium untuk memungkinkan penggunaan MRA atau (2) penggunaan obat nonsteroid baru MRA, yang memiliki insiden hiperkalemia lebih rendah dibandingkan untuk MRA steroid. Ada beberapa MRA nonsteroid baru yang sedang diteliti pada pasien dengan hipertensi dan CKD, termasuk esaxerenone, finerenone, dan KBP-5074. Esaxerenone baru-baru ini telah disetujui untuk pengobatan hipertensi di Jepang dan saat ini sedang diteliti pada pasien dengan CKD. Selain itu, MRA nonsteroid memiliki risiko hiperkalemia yang lebih rendah dan efek samping hormonal, dengan data praklinis menunjukkan perbedaan dalam profil ekspresi gen mereka dan modulasi Pengikatan kofaktor MR dibandingkan dengan MRA steroid.  Finerenone, nonsteroid selektif berbasis dihidropiridin MRA, telah terbukti secara signifikan mengurangi albumin-rasio kreatinin (UACR) pada orang dewasa dengan diabetes mellitus dan albuminuria dan mengurangi biomarker stres hemodinamik dan albuminuria pada orang dewasa dengan penurunan fraksi ejeksi gagal jantung dan CKD ringan sampai sedang. Namun, harus dicatat bahwa efek penurunan tekanan darah dari finerenone minimal dibandingkan dengan spironolakton. Sebaliknya, KBP-5074 memiliki telah terbukti lebih efektif dalam menurunkan BP daripada eplerenone dalam model praklinis hipertensi. KBP-5074 adalah MRA nonsteroid yang sangat terikat protein dan sangat selektif yang sedang dikembangkan untuk pengobatan yang tidak terkontrol atau resisten hipertensi, khususnya pada pasien dengan eGFR 15 hingga 44 mL/(min·1,73 m2). Data in vitro menemukan bahwa setengah-maksimal konsentrasi penghambatan (IC50) untuk MR adalah 2,7 nmol/L untuk KBP-507423 dibandingkan dengan 24,2 nmol/L untuk spironolakton dan 990 nmol/L untuk eplerenone. Afinitas pengikatan yang tinggi dari KBP-5074 untuk MR menunjukkan bahwa KBP-5074 adalah antagonis MR yang lebih kuat daripada spironolakton atau eplerenone. Data ini juga menunjukkan bahwa KBP-5074 memiliki spesifisitas yang lebih besar untuk MR daripada glukokortikoid, progesteron, atau reseptor androgen. Pada model tikus hipertensi dan nefropati, KBP-5074 secara signifikan dilemahkan perkembangan hipertensi dan penurunan urin 24 jam ekskresi albumin dibandingkan dengan eplerenone. Tidak ada tanda-tanda toksisitas yang nyata atau masalah efek samping/tolerabilitas diamati di praklinis studi pada tikus dan anjing, lebih lanjut mendukung pengembangan klinis dari KBP-5074. Keamanan, tolerabilitas, dan farmakokinetik KBP- 5074 telah dievaluasi dalam uji klinis fase 1 di beberapa populasi dewasa, termasuk sukarelawan sehat, CKD ringan/sedang (stadium 2 dan 3), dan CKD berat (stadium 4) atau hemodialisis (stadium 5d). Pada sukarelawan sehat (N=12) yang menerima 2,5 hingga 5,0 mg KBP-5074 sekali sehari × 14 hari, waktu untuk konsentrasi plasma maksimum (Tmax) adalah 6 jam, dan waktu paruh adalah 60 jam. Profil farmakokinetik KBP-5074 (diberikan pada 0,5 mg atau 2,5 mg sekali sehari × 56 hari) pada orang dewasa dengan CKD ringan atau sedang dan proteinuria serupa dengan yang diamati pada sukarelawan sehat, dengan 50% hingga 60% pengurangan UACR. Dari catatan, meskipun hipertensi bukan kriteria inklusi, di antara para peserta dengan BP lebih tinggi pada awal, penurunan BP diamati studi fase 1 terpisah, orang dewasa dengan CKD parah, nonhemodialisis stadium 4 (n=5) atau hemodialisis stadium 5 (n=6), diberikan dosis tunggal 0,5 mg KBP-5074 dan diikuti selama keamanan dan farmakokinetik selama 13 hari. Peningkatan paparan diamati pada pasien CKD (nonhemodialisis) parah tetapi tidak pada pasien hemodialisis dibandingkan dengan sukarelawan sehat atau pasien CKD ringan/sedang. Selama dialisis, plasma konsentrasi KBP-5074 diubah secara minimal, dan dialisat aliran keluar tidak memiliki konsentrasi KBP- 5074. Data praklinis dan temuan fase 1 memberikan alasan untuk mengevaluasi KBP-5074 dalam uji klinis fase 2. Penelitian yang dilakukan oleh George Bakris et.al. dengan populasi penelitian  adalah pasien pria dan wanita berusia 18 hingga 85 tahun, dengan CKD stadium  3B/4 (didefinisikan sebagai eGFR 15dan 44 mL/[min·1,73 m2], pasien memiliki hipertensi yang tidak terkontrol (didefinisikan sebagai trough cuff) BP sistolik istirahat [SBP] 140 mmHg berdasarkan rata-rata minimal 2 kali pengukuran BP klinik berturut-turut dan saat ini dalam toleransi maksimal 2 dosis atau lebih obat antihipertensi, yang telah dititrasi ke atas sesuai toleransi, dengan mekanisme komplementer (seperti diuretik [kecuali untuk diuretik hemat kalium], ARB dan penghambat saluran kalsium), salah satunya harus menjadi diuretik kecuali tidak ditoleransi sebagai obat dasar, tanpa penyesuaian dosis selama 30 hari sebelum pengacakan; atau riwayat intoleransi yang terdokumentasi atau kurangnya kemanjuran saat menggunakan multiple obat antihipertensi). Pasien harus memiliki serum kalium 4,8 mmol/L pada kedua skrining dan akhir periode. Dengan penelitian tersebut didapatkan hasil dengan penggunaan spironolakton dianjurkan untuk manajemen hipertensi yang resistan terhadap pengobatan atau tidak terkontrol dengan fungsi ginjal normal. Namun, jika dengan pasien CKD penggunaannya harus dibatasi karena tinggi risiko hyperkalemia. Strategi terapi baru, seperti: penggunaan MRA KBP-5074 nonsteroid, dapat memberikan alternatif yang aman untuk kontrol BP pada pasien dengan CKD lanjut tanpa memerlukan agen penurun kalium. Selanjutnya , KBP-5074 dapat meningkatkan hasil kardio-ginjal, sehingga meningkatkan kualitas hidup dan mengurangi biaya perawatan kesehatan. Dengan demikian, spironolakton direkomendasikan untuk pengobatan resisten hipertensi, tidak aman di antara orang-orang dengan eGFR <45 mL/(min·1,73 m2) karena risiko hiperkalemia. KBP- 5074 adalah MRA nonsteroid baru yang telah menunjukkan kemanjuran untuk menurunkan BP dan memiliki risiko hiperkalemia yang jauh lebih sedikit. Oleh karena itu, MRA nonsteroid dapat memberikan alternatif yang berarti untuk mencapai tujuan BP tanpa risiko hyperkalemia.    

Referensi:

George Bakris , Y. Fred Yang, Bertram Pitt. Mineralocorticoid Receptor Antagonists for Hypertension Management in Advanced Chronic Kidney Disease BLOCK-CKD Trial. American Heart Association, Inc. 2020.Hypertension is available at https://www.ahajournals.org/journal/hyp.