Salah satu misteri terbesar dari COVID-19 adalah tingkat keparahannya yang berbeda. Beberapa pasien mengalami efek ringan dan singkat, sementara pada pasien lain, efeknya bisa sangat buruk dan lama.  

Gejala klinis umum yang terjadi diawali dengan sindrom flu seperti demam, mudah lelah, batuk kering, nyeri kepala, dada berat, nyeri dada, dan nyeri otot. Beberapa pasien juga mengeluhkan mual, muntah, dan diare.

Pada tahun 2020, Siddiki H.K, et.al melakukan pengkategorian stadium infeksi covid-19 sebagai berikut:

• Stage I (mild) merupakan infeksi awal di mana fase respon viral masih predominan dengan karakteristik gejala non-spesifik seperti lemas, demam dan batuk.
• Stage II (moderate) adanya keterlibatan paru tanpa hypoxia (IIa) atau disertai hypoxia (IIb), dengan karakteristik sesak atau rasio PaO₂/FiO₂ < 300. Pada stadium IIa, fase respon virology masih predominan sedangkan inflamasi sudah mulai. Pada stadium IIb, fase virology sudah mengalami penurunan dan respon inflamasi penjamu meningkat.
• Stage III (hiperinflamasi sistemik) merupakan stadium paling berat pada manifestasi klinis di mana sindroma hiperinflamasi sistemik ekstraparu dengan karakteristik ARDS, syok, dan gagal jantung.

Dalam banyak kasus, gejala terburuk seringkali disebabkan bukan karena keganasan virus. Tapi, tingkat respon kekebalan tubuh yang lemah terhadap infeksi. Pada beberapa pasien Covid-19 dengan kondisi yang sangat parah, darah mereka dipenuhi protein kekebalan yang tinggi, protein yang disebut Sitokin.

 Baca Juga: 

• Mekanisme Aritmia pada Pasien Covid-19  
• Covid-19 dan Hipertensi: Mekanisme Perburukan dan Tatalaksana

Respon tubuh terhadap protein sitokin itulah yang kemudian disebut Badai Sitokin (Cytokine Storm). Kondisi di mana tubuh lebih memilih untuk menyerang sel dan jaringannya sendiri daripada melawan virus--reaksi imun yang berlebihan terhadap virus yang dipicu akibat infiltrasi sel-sel inflamasi di paru, reaksi aktivitas T-Helper 1, dan pelepasan sitokin proinflamasi yang berlebihan ke dalam sirkulasi.

Sindroma CS dapat menyebabkan Multiple Organ Dysfunction Syndrom (MODS) dan deseminasi koagulasi intravascular (Desseminated Intravascular Coagulation) serta sebagaian besar penelitian menunjukkan tromboemboli vena dan mikrotrombus arteriol dan venula ditemukan pada otopsi pasien COVID-19. Beberapa penelitian lain mengemukakan bahwa pengendalian sindroma CS dapat dilakukan pada stadium awal dengan pemberian immunodulator, kortikosteroid, dan antagonis sitokin dapat menurunkan mortalitas pada pasien.

Lalu, bagaimana cara mengenali kapan Badai Sitokin ini dimulai?

Penelitian yang dilakukan oleh Cappanera, S et.al. melaporkan skoring terbaru yang dapat mengidentifikasi pasien yang berisiko, sehingga dapat ditangani dengan cepat sebelum terjadi progresi buruk COVID-19.  

Laporan tersebut didasarkan atas analisis retrospektif, pada 1 Maret hingga 15 April 2020, 31 pasien dirawat di departemen penyakit infeksi dengan diagnosis terkonfirmasi infeksi SARS-CoV-2. Di antaranya 19 laki-laki (61%) dan 12 perempuan (39%); rata-rata usia 61,35 tahun (dengan rentang usia 37-92 tahun). Sepuluh pasien (32%) memiliki bukti radiologis gangguan paru (Foto polos thorax atau CT-Scan thorax) tanpa hipoxis (SaO2 >94%) dan dikategorikan sebagai stadium IIa. Rata-rata usia pada kelompok ini adalah 56,4 tahun dan distribusi jenis kelamin seimbang. Dua puluh satu pasien (68%) mengalami gangguan paru disertai hypoxia (SaO2 ≤93%) dan dikategorikan pada stadium IIb. Usia rata-rata kelompok ini yaitu 63,7 tahun dan rasio laki-laki dan perempuan yaitu 2:1. Sepuluh pasien (48%) pada stadium IIb tidak menjadi stadium III, sedangkan 11 pasien (52%) mengalami progresivitas yang membutuhkan bantuan ventilator.

Analisis retrospektif pada 31 pasien tersebut menunjukkan sepuluh pasien stadium IIa memiliki skor CSs negative. Pasien stadium IIb yang tidak mengalami progresivitas penyakit juga memiliki skor CSs negative 100% (n = 10). Namun, pasien stadium IIb yang mengalami progresivitas memiliki skor CSs positif 100 pada semua kasus (n = 11).

Hasil penelitian tersebut mengajukan hipotesa proses diagnositik terapeutik yang diilustrasikan scoring dan algoritma berikut:

Skoring untuk mendeteksi Badai Sitokin 

Algoritma Badai Sitokin 

Limfopenia dipilih sebagai kriteria utama pada CSs. Jika terjadi peningkatan kadar serum minimal 2 dari D-dimer, ferritin, atau LDH ditemukan, maka sesuai pada tabel di atas, dinyatakan CSs positif, dan pasien dicurigai berada pada stadium hiperinflamasi.

Pada pasien dengan limfopenia disertai peningkatan minimal 1 dari D-dimer, ferritin, atau LDH kemudian CRP diukur. Jika nilai CRP diatas 10 mg/dl disertai limfopenia dan minimal 1 dari D-dimer, ferritin, atau LDH mada disimpulkan CSs positif.

D-dimer lebih dari 1000 ng/mL menggambarkan prognosis yang buruk pada pasien COVID-19 yang dapat sejak dini dan penelitian propektif melaporkan bahwa nilai D-dimer pasien COVID-19 yang dirawat di ruang rawat intesif/Intensive Care Unit (ICU) adalah 1000 ng/mL.

Laktat dehydrogenase (LDH), marker kerusakan jaringan, juga berkaitan pada pasien COVID-19 berat. Nilai rata-rata LDH pada pasien derajat sedang adalah 305,6 U/L sedangkan pada pasien derajat berat adalah 542,5 U/L. Penelitian lainnya mengemukakan nilai rata-rata LDH pada 90,9% pasien derajat berat adalah >300 U/L.

Ferritin adalah protein fase akut yang mengalami peningkatan konsentrasi pada serum penyakit infeksi. Sindroma badai sitikoin dan peningkatan ferritin disimpulkan sebagai hiperinflamasi, dilaporkan terjadi pada pasien COVID-19.

Beberapa publikasi penelitian menunjukkan nilai ferritin yang tinggi disertai dengan penanda proinflamasi lainnya menunjukkan prognosis pasien yang buruk. Ferritin dapat berperan menjadi patogenik pada COVID-19 dibanding menjadi hasil hiperinflamasi. Bahkan, sintesis ferritin dimediasi bukan hanya dengan ketersediaan besi, juga dimediasi dengan interleukin (IL)-1, IL-6, dan Tumor Necrosis Factor (TNF), dengan kerja berlebihan sitokin-sitokin proinflamasi menjadikan penyakit ini menjadi lingkaran setan.

Sehingga, peningkatan kadar ferritin serum digunakan sebagai predictor mortalitas COVID-19, namun masih belum dapat dijelaskan lebih lanjut. Nilai rata-rata ferritin yang dilaporkan pada pasien COVID-19 yang parah, berbeda-beda, ada yang melaporkan 440 ng/mL, ada yang melaporkan >800, dan ada juga yang melaporkan 614 ng/mL. Pada penelitian meta-analisis terbaru mengemukakan nilai ferritin pada pasien derajat berat adalah 423,13 ng/mL (281.4-582,85). 

Kadar CRP serum dipertimbangkan sebagai faktor risiko independen untuk prognosis buruk pada pasien COVID-19. Nilai batas CRP adalah 10 mg/dL pada pneumonia dengan mortalitas 30 hari, menggunakan ventilasi mekanik, dan pneumonia dengan komplikasi.

Sebagaimana telah diketahui bersama bahwa sitokin memiliki peran penting dalam imunopatologi selama infeksi virus. Respon imun bawaan (innate immune response) bekerja secara cepat dan terkordinasi adalah pertahanan pertama untuk melawan infeksi virus. Namun, disregulasi dan respon yang berlebihan dapat memberikan kerusakan bagi tubuh penderita. Pada pasien COVID-19 berat, terjadi peningkatan IL-6, IL-10, dan TNF-α yang signifikan dan diketahui bahwa sitokin serta kemokin proinflamasi berkontribusi terhadap terjadinya ARDS. Sebagian besar peneliti menyarankan kesimpulan bahwa Badai Sitokin/cytokine storm pada COVID-19 bertanggung jawab atas progresivitas penyakit untuk menjadi lebih berat.

Pengendalian penyakit lebih dini menjadi kunci utama dalam menurunkan angka mortalitas dari COVID-19. Salah satu upayanya bisa dimulai dengan terus update berbagai informasi terbaru tentang Covid-19 melalui Artikel dan Continuing Medical Education (CME) yang ada di Sejawat Indonesia. 

Penulis: Suci Sasmita, S.Ked.

Referensi:

Cappanera, S.; et al. When Does the Cytokine Storm Begin in COVID-19 Patients? A Quick Score to Recognize It. J Clin Med, 2021