Tumor otak menjadi penyebab kematian nomor satu kasus kanker pada anak. Meskipun, terapi operasi dan terapi adjuvant khusus pada medulloblastoma dan low grade glioma (LGG) telah menunjukkan kemajuan sebanyak 75% kenaikan angka 5 year survival pada dekade ini, namun prognosis dari diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) dan kasus high grade glioma (HGG) tetap saja buruk. Perkembangan pemahaman mengenai tumor otak pada anak secara progresif tumbuh seiring berkembangnya bidang biologi molekuler satu dekade terakhir. Standar diagnosis dari setiap tumor khusus pada tumor otak telah berdasa patokan status genetik tertentu (distandardisasi oleh WHO pada 2016). Pada beberapa titik dalam penentuan diagnosis molekuler ini mengubah landscape dari tata laksana terapi beberapa jenis tumor otak pada anak. Berikut ringkasan mengenai kemajuan diagnosis dan tatalaksana dari LGG, medulloblastoma, ependymoma, HGG dan DIPG. Low Grade Glioma (LGG) Pilocytic, pilomyxoid, supependymal giant cell, dan diffuse astrocytomas adalah subgrup dari LGG. Walaupun secara umum bersifat sporadis/non-sindromik, terdapat 2 sindrom yang dihubungkan dengan resiko tinggi untuk LGG: neurofibromatosis tipe1 (NF1) dan tuberous sclerosis complex. Operasi pengangkatan tumor secara luas merupakan standar terapi yang secara data progression-free survival (PFS)-nya bisa mencapai 85% jika terangkat secara maksimal dibandingkan 50% jika ada residu tumor setelah evaluasi paska operasi. Jika terangkat maksimal, maka radioterapi atau kemoterapi tidak dibutuhkan. Mutasi dari gen BRAF adalah temuan terkini dari sebagian besar LGG. (Figure 1.) Tumor yang tidak memiliki mutasi gen BRAF, memiliki kecenderungan over-expresi dari MAPK. Studi terkini mengenai obat Iumetinib, sebagai inhibitor dari MAPK telah menunjukkan hasil yang signifikan pada uji klinis fase 1 dan 2 khusus pada LGG pada pasien anak. Juga dengan vemurafenib dan dabrafenib yang memiliki spesifikasi untuk mutasi pada gen BRAF, yang saat ini sedang memasuki uji klinis fase 2. Beberapa studi untuk mengenai pilihan obat lain seperti inhibitor mTOR dan anti-angiogenesis (bevacizumab) juga menunjukkan hasil uji klinis awal yang signifikan. Medulloblastoma Medulloblastoma adalah kasus malignansi otak tertinggi pada anak. Secara umum, anak dengan diagnosis medulloblastoma setelah usia 3 tahun memiliki kemajuan prognosis yang lebih baik dalam 4 dasawarsa terkahir dengan operasi eksisi tumor secara optimal dan pemberian radioterapi cranio-spinal dan kemoterapi multi-agent, walaupun sebagian besar penyintas medulloblastoma hampir pasti hidup dengan disablitas sepanjang hidupnya. Berdasarkan update dari klasifikasi tumor otak oleh WHO pada 2016, medulloblastoma di bagi menjadi 4 subgrup: WNT activated, SHH-activated, grup 3 dan grup 4. (Figure 2.) Prognosis paling baik ada pada kelompok WNT-activated dengan modalitas terapi yang optimal, juga dengan kelompok SHH-activated. Berbeda dengan subgrup 3 dan 4 yang memiliki prognosis yang relatif buruk. Prognosis pada recurrent-medulloblastoma juga masih belum bisa diperbaiki dengan modalitas terapi yang tersedia saat ini. Banyak studi yang sedang berjalan untuk meneliti secara spesifik mengenai pola keganasan subgrup 3 ,4 dan recurrent-medulloblastoma meski belum ada hasil yang signifikan. Ependymoma Walaupun ependymoma hanya merupakan 6% dari kasus tumor otak pada anak, kemajuan terapinya mengalami kondisi plateau pada dua dasawarsa terakhir. Standar terapi untuk ependymoma adalah near-total resection (NTR) atau gross-total resection (GTR) diikuti radioterapi lokal pada lesi non metastatic. Perpaduan beberapa kemoterapi seperti cisplatin, cyclophosphamide, vincristine, etoposide, dan methotrexate dengan dosis radioterapi tertentu sedang di uji secara klinis pada uji preklinis dan uji klinis di banyak senter di dunia saat ini. Lokasi tumor, usia pasien saat di diagnosis, dilengkapi dengan informasi molekuler dari tumor dapat memberikan info yang hampir lengkap mengenai epenndymoma.(Figure 3.) HGG dan DIPG HGG, termasuk anaplastic astrocytoma (WHO grade III) dan glioblastoma (WHO grade 4), memiliki prognosis yang buruk pada anak sama seperti prognosis-nya pada dewasa. DIPG dikelompokkan diluar dari kelompok HGG karena standar terapi yang berbeda dimana pada DIPG, tumor tidak bisa di eksisi (karena menyatu dengan batang otak). Minimnya sampel jaringan dari pasien yang hidup merupakan penyulit utama dari sedikitnya data mengenai DIPG di dunia. Walau saat ini banyak studi yang mempelajari DIPG melalui pengambilan sampel dengan biopsy stereotaktik dan memberi gambaran molekuler yang tak jauh beda dengan HGG, tetap saja tidak ada kemajuan berarti pada terapi untuk DIPG. Standar terapi untuk HGG pada anak adalah sama dengan konsep tata laksana HGG pada pasien dewasa. Namun untuk DIPG, dengan angka PFS dibawah 20% dalam 1 tahun, hanya modalitas radioterapi saja yang memberi benefit. Dimana operasi dan kemoterapi tidak memberikan arti kemajuan apapun. Gambaran karakter molecular HGG dan DIPG pada anak sangat berbeda dengan pasien dewasa. Mutasi gen pada histon H3F3A dan HIST1H3B pada lengan K27 dan G34 menjadi ciri khas dari HGG dan DIPG pada anak, juga mutasi pada IDH1/2 dan BRAF. Subgrup K27 memiliki ciri berlokasi garis tengah seperti DIPG atau HGG pada thalamus, sedang subgrup G34, IDH1/2 dan BRAF memiliki prevalensi tumor yang terletak pada hemisfer cereberi. Kelompok diluar subgrup diatas dimasukkan ke dalam subgrup tumor mesenkimal. Prognosis paling buruk yaitu pada subgroup K27, diikuti kelompok mesenkimal dan mutasi lengan G34 dengan prognosis sedang, dan prognosis baik pada kelompok mutasi IDH1/2 dan BRAF. (Figure 4.) Keberhasilan pada pembagian subgrup berdasarkan ciri molekuler diatas membawa dampak yang baik bagi studi lanjutan yang lebih luas dan spesifik pada HGG dan DIPG pada anak yang sampai saat ini sebgian besar masih dalam tahap preklinik dan uji klinis tahap awal. Kemajuan tehnologi dan ilmu di bidang neuroimaging, tehnik bedah, radioterapi, dan kemoterapi konvensional telah memberi kemajuan pada tatalaksana tumor otak pada anak secara umum. Disamping itu, kemajuan pesat dari studi molekuler pada semua jenis tumor juga memberi dampak yang signifikan seperti pola resistensi kemoterapi dan juga untuk targeted therapy, khususnya pada kelompok HGG dan DIPG.

Sumber:

Journal of Neurosurgery. 2019 DOI: https://doi.org/10.3171/2018.10.PEDS18377