Jika Anda tinggal di Amerika Serikat, Anda tidak mungkin bersentuhan dengan mikroba penyebab tuberkulosis. Peluang Anda untuk menghadapi mikroba sangat rendah. Meskipun, pada kenyataanya, faktor risiko penyakit tuberkulosis cukup sulit untuk diketahui. Jika Anda membawa gen yang membuat rentan terhadap penyakit tersebut, kemungkinan besar Anda tidak akan mengetahuinya. Temuan-temuan baru dari para ilmuwan Rockefeller mengungkapkan bahwa varian genetik semacam itu memang ada - dan itu sangat umum. Para peneliti juga menemukan mutasi genetik yang merampas kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk memerangi lebih banyak kuman di mana-mana dari keluarga bakteri yang sama. Dalam dua studi baru, keduanya diterbitkan dalam Science Immunology, mereka menjelaskan kelainan molekuler yang membuat orang rentan terhadap infeksi mikobakteri. Penelitian ini juga menunjukkan strategi untuk mengobati atau mencegah beberapa kasus tuberkulosis (TB). Mutasi paling umum yang jarang diketahui Sekitar satu dari lima orang di seluruh dunia terinfeksi Mycobacterium tuberculosis, bakteri penyebab TB. Dari mereka, hanya 10 persen, paling banyak, akan menunjukkan gejala - karena sebagian besar sistem kekebalan memiliki alat untuk melawan mikroba. Namun, ketika alat ini tidak ada atau tidak berfungsi, infeksi dapat merusak paru-paru dan organ lainnya, dan bahkan menyebabkan kematian. Untuk lebih memahami mengapa hanya beberapa orang yang rentan terhadap TB, Jean-Laurent Casanova bekerja dengan dokter di seluruh dunia untuk mengumpulkan sampel DNA dari pasien dengan bentuk penyakit aktif. Dengan menganalisis sampel ini, para peneliti menemukan bahwa risiko pengembangan TB meningkat pada orang yang memiliki dua salinan variasi tertentu pada pengkodean gen untuk enzim TYK2. Apalagi, kondisi genetik ini terbilang luas. "Di Eropa, satu dari 600 orang memiliki dua salinan variasi TYK2 ini. Dan di seluruh populasi, nilainya antara satu dalam 1.000 hingga satu dalam 10.000 - yang masih jarang," kata Casanova. Ia menambahkan, "Di sini di Rockefeller, mungkin ada sekitar empat hingga enam orang yang memiliki kecenderungan genetik terhadap TB." Namun, itu bukan untuk mengatakan bahwa orang-orang itu akan benar-benar mengembangkan penyakit - dan, pada kenyataannya, mereka mungkin tidak akan mengidapnya. Secara sederhana, seseorang tidak tertular TB jika mereka tidak melakukan kontak dengan Mycobacterium tuberculosis. Dan di Amerika Serikat dan Eropa, risiko terkena mikroba sangat rendah. Akibatnya, seorang warga New York dengan mutasi TYK2 mungkin tidak akan pernah tahu bahwa dia secara genetik rentan - yaitu, kecuali dia melakukan perjalanan ke lokasi di mana mikroba merajalela. Casanova mengatakan: "Di New York, seseorang dapat mengalami mutasi ini dan risiko mereka terkena TB adalah nol secara efektif. Tetapi jika orang itu pergi bekerja di rumah sakit TB di Afrika, maka kemungkinan terkena TB adalah tinggi - seratus kali lebih tinggi daripada bagi seseorang tanpa varian genetik." Secara historis, seseorang dengan mutasi TKY2 tidak akan menyadari kerentanannya sampai semuanya terjadi. Namun, sekarang para peneliti telah mengidentifikasi faktor risiko ini, orang yang bepergian ke daerah di mana TB umum dapat memperoleh tes genetik untuk mengetahui apakah mereka rentan terhadap penyakit. Pendekatan imunologis Mycobacterium tuberculosis termasuk dalam kelas mikroba yang lebih luas yang dikenal sebagai mycobacteria. Sebagian besar kuman ini ada di mana-mana, tetapi tidak berbahaya. "Ini adalah bakteri yang ada di air keran, atau di sandwich Anda. Mereka ada di mana-mana," kata Casanova. "Tetapi kebanyakan dari mereka adalah virulen yang buruk - mereka lemah, dibandingkan dengan Mycobacterium tuberculosis - jadi pada sebagian besar orang, mereka tidak akan pernah menyebabkan penyakit." Namun, dalam sebagian kecil populasi, mikroba umum ini dapat menyebabkan infeksi serius - suatu kondisi yang dikenal sebagai kerentanan Mendel terhadap penyakit mikobakteri, atau MSMD. Baru-baru ini, Casanova dan rekan-rekannya mengidentifikasi dua penyebab genetik baru dari kondisi ini, satu yang mengarah pada defisiensi reseptor untuk protein sel imun IL-23, dan satu yang mengarah pada defisiensi reseptor untuk protein yang serupa, IL- 12. Baik IL-12 dan IL-23 mempromosikan produksi gamma interferon, sebuah molekul yang berkontribusi terhadap kekebalan terhadap infeksi mikobakteri. Ketika sel-sel gagal menghasilkan interferon ini pada tingkat normal, mereka menjadi rentan terhadap mikobakteri yang tersebar luas dan kurang virulen. Dengan kata lain, mereka mengembangkan MSMD. Risiko untuk kondisi ini adalah yang tertinggi di antara individu dengan mutasi yang mempengaruhi reseptor IL-12 dan IL-23. "Meskipun kedua protein itu penting secara individual, fungsinya agak berlebihan. Jadi kebanyakan orang yang hanya kehilangan IL-12 atau IL-23 akan baik-baik saja, hanya beberapa dari mereka yang mengembangkan MSMD," kata Casanova. "Tetapi jika Anda kekurangan keduanya, maka Anda memiliki produksi interferon yang sangat rendah dan hampir pasti akan mengembangkan kondisinya." Selain menjelaskan penyebab genetik baru dari MSMD, penelitian ini membantu para ilmuwan memahami mengapa mutasi TYK2 mungkin membuat orang rentan terhadap TB. Mereka menemukan bahwa ketika fungsi enzim terganggu, sel-sel tidak merespons IL-23 secara normal, dan karena itu menghasilkan lebih sedikit interferon gamma. Dan meskipun tingkat interferon yang rendah mungkin cukup untuk mencegah bakteri yang kurang virulen, mereka tidak melindungi terhadap mikroba yang lebih kuat seperti Mycobacterium tuberculosis. Temuan ini, kata Casanova, menyarankan strategi baru untuk mengobati orang dengan TB. "Apa yang IL-23 lakukan untuk mencari nafkah adalah menginduksi gamma interferon yang ternyata bisa dibeli di apotek," katanya. "Jadi, jika Anda rentan terhadap TB karena mutasi pada TYK2, Anda berpotensi mencegah atau mengobatinya dengan obat semacam itu."

Sumber: Science Immunology, 2018; 3 (30): eaau6759 DOI: 10.1126/sciimmunol.aau6759