Infeksi Saluran Kemih (ISK) secara konvensional didefinisikan sebagai >100.000 unit pembentuk koloni (CFU)/ml urin yang berhubungan dengan gejala akut khas disuria, urgensi, frekuensi, atau nyeri suprapubik. Sementara, infeksi saluran kemih berulang atau Recurrent Urinary Tract Infection (RUTI) didefinisikan sebagai dua episode ISK, bersamaan dengan gejala terkait dalam enam bulan terakhir atau tiga episode dalam setahun terakhir.

Ada berbagai bakteri, virus, jamur dan parasit yang menyebabkan ISK, namun agen yang paling sering terlihat adalah Escherichia coli ( E. coli ). Statistik menggarisbawahi sekitar sepertiga dari semua wanita pernah didiagnosis setidaknya satu ISK tanpa komplikasi pada usia 26 tahun dan terjadi berulang di antara 25 -30% wanita setelah episode awal. Dalam sebuah studi di perawatan primer, 53% wanita berusia lebih dari 55 tahun, dan 36% wanita muda yang didiagnosis ISK, melaporkan kekambuhan dalam 1 tahun.

Hal ini menjadi fokus kesehatan yang dinilai cukup serius di kalangan wanita. ISK berulang telah dicatat menjadi penyebab umum morbiditas di kalangan wanita premenopause yang aktif secara seksual serta pada wanita pasca-menopause. Selain itu didapatkan hasil pengamatan bahwa ISK berulang juga sering mengenai anak-anak dari wanita yang menderita episode ISK berulang secara klinis.

Penurunan kualitas hidup terkait penyakit ini ditambah dengan tingginya biaya pengobatan telah menempatkan fokus pada pengembangan strategi manajemen baru mengingat penggunaan antibiotik konvensional jangka panjang untuk mengelola ISK dan kekambuhannya dapat menyebabkan resistensi dan berdampak buruk pada ekologi vagina.

Untuk itu, dilakukan penggalian terapi alternatif yang dapat berperan tidak hanya efektif sebagai agen terapi ISK tetapi juga profilaksis ISK berulang dan efek samping terkait obat, dan didapatkanlah probiotik. Metode non-antibiotik ini dinilai efektif melawan ISK tanpa meningkatkan level resistensi. Beberapa peran seperti tidak menimbulkan resistensi antibiotik, memulihkan mikrobiota yang sehat, dan meningkatkan sistem imunitas tubuh telah ditunjukkan oleh probiotik terhadap ISK.

Definisi Probiotik

Probiotik adalah mikroorganisme hidup yang bermanfaat yang memiliki efek positif pada kesehatan dan fisiologi seseorang ketika dikonsumsi dalam jumlah yang cukup. Istilah probiotik terdiri dari kata “pro” dalam bahasa Latin dan “bios” dalam bahasa Yunani yang berarti hidup.

Konsep probiotik pertama kali diperkenalkan oleh Elie Metchnikoff, pemenang Nobel Rusia pada tahun 1907. Metchnikoff menemukan bahwa mikroba dalam sistem pencernaan dapat memberikan kontribusi positif, terutama pada penyakit sistem pencernaan. WHO mendefinisikan probiotik sebagai "mikroorganisme hidup yang bila diberikan dalam jumlah tertentu memberikan manfaat kesehatan pada host/inang".

Mikroorganisme Probiotik 

Untuk dapat digunakan sebagai probiotik, mikroorganisme harus bersifat GRAS (generally recognized as safe) atau secara umum diakui aman. Beberapa sifat tersebut antara lain:

1. Harus dapat menempel pada sel
2. Harus dapat mencegah atau mengurangi adhesi mikroorganisme patogen
3. Harus mampu mengeluarkan asam, hidrogen peroksida, dan bakteriosin untuk mencegah pertumbuhan patogen
4. Harus aman, tidak boleh invasif, karsinogenik, dan patogen
5. Harus dapat membentuk kelompok sehingga menghasilkan flora normal-seimbang

Dalam nutrisi manusia, mikroorganisme probiotik yang paling sering digunakan antara lain Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Enterococcus spp.

Sumber Probiotik

Sumber probiotik yang umum adalah yogurt, buttermilk yang dibudidayakan, dan keju. Makanan lain yang dihasilkan oleh fermentasi bakteri adalah miso Jepang, tempe, sauerkraut, bir, adonan asam, roti, coklat, kimchi, zaitun, dan acar. Produk susu fermentasi lainnya adalah kefir. Namun di antaranya, pembawa makanan yang dominan untuk probiotik masih berupa yogurt dan susu fermentasi, keduanya menyediakan lingkungan pH yang relatif rendah dimana bakteri probiotik harus bertahan hidup. ASI juga termasuk sumber probiotik.

Selain itu, strain probiotik juga diperoleh dari usus ikan laut dan air tawar seperti udang, dan unggas. Banyak penelitian lain telah menunjukkan bahwa strain probiotik juga ditemukan pada substrat fermentasi non susu yang mencakup produk berbahan dasar kedelai, sereal, polong-polongan, kol, jagung, dan sebagainya.

Mikrobiota Urin

Dalam studi tentang mikrobiota urin, tingkat konsentrasi bakteri yang menghuni sistem saluran kemih dapat bervariasi menurut jenis kelamin, metode pengumpulan urin, dan teknik yang digunakan untuk mempelajari mikrobiota urin. Secara umum, Lactobacillus dan Streptococcus adalah spesies yang paling sering diamati dan banyak penelitian telah dilakukan.

Kedua mikroorganisme tersebut merupakan bakteri asam laktat dan memiliki peran protektif terhadap patogen yang terkolonisasi di daerah urogenital. Strain bakteri lain yang jarang ditemukan adalah Alloscardovia, Burkholderia, Jonquetella, Klebsiella, Saccharofermentans, Rhodanobacter dan Veillonella.

Telah dilaporkan bahwa metode pengumpulan urin (spesimen urin aliran tengah, spesimen urin yang dikeluarkan pertama kali, aspirasi suprapubik, kateterisasi transurethral) dan teknik untuk mengidentifikasi mikrobiota urin merupakan faktor yang dapat menyebabkan pembentukan profil mikrobiota yang berbeda.

Pada sampel wanita, pemeriksaan flora vagina menunjukkan bahwa mikroorganisme Lactobacillus spp. adalah bakteri dominan dan membentuk mikrobiota urin yang menunjukkan aktivitas antimikroba. Pengobatan infeksi genitourinari yang tidak adekuat dan kekambuhan menyebabkan pergeseran dominasi Lactobacillus pada flora normal menjadi uropatogen coliform.

Mekanisme Probiotik pada Urogenital

Probiotik memiliki banyak kemampuan seperti adhesi pada sel, mencegah adhesi dan agregasi agen patogen dan mempengaruhi komponen flora serta mengaktifkan sistem kekebalan tubuh. Probiotik berperan dalam modifikasi imunitas mukosa (bawaan dan adaptif) dan meningkatkan prosedur lain seperti produksi sitokin, sekresi IgA, fagositosis, dan produksi zat penghambat. Zat-zat yang menghambat mikroorganisme patogen dengan membunuh patogen secara langsung, mengubah pH dan reseptor adalah hidrogen peroksida (H2O2), bakteriosin tahan panas (peptida antimikroba yang mempengaruhi bakteri lain dengan pembentukan pori-pori dan penghambatan sintesis dinding sel), peptida antijamur dan asam organik penurun pH seperti asam laktat dan asam asetat.

Mekanisme lain dari probiotik terhadap uropatogen adalah aktivasi NF-kappa-β dan Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) dalam sel kandung kemih. Beberapa penelitian in vitro menunjukkan bahwa khususnya lactobacillus menghasilkan musin, penghalang biosurfaktan, dan bakteriosin. Mereka bersaing untuk reseptor pada uroepithelium sehingga menghindari adhesi patogen. Mereka telah terbukti menurunkan sitokin inflamasi seperti IL-8 dan COX atau ekspresi faktor virulensi. Mereka juga meningkatkan respons sistem kekebalan melalui IgA, IL-10 dan IL-12. 

Lactobacillus acidophilus (L. acidophilus ) telah terbukti menghambat E. coli in vitro dengan pencegahan adhesi dan memproduksi H2O2 dan biosurfaktan. Lactobacillus rhamnosus GR-1 melekat pada uroepithelium dan menghindari pertumbuhan dan adhesi uropatogen. Lactobacillus reuteri RC-14 menghindari adhesi uropatogen dengan H2 

O2 dan biosurfaktan. Lactobacillus casei dalam kandung kemih hewan terbukti sangat berhasil dalam eradikasi 84% dari uropatogen dengan merangsang respon imun dan sel pembunuh alami. Probiotik lain, yang mengandung E. coli Nissle 1917 juga telah diteliti dan terbukti bermanfaat untuk pencegahan ISK dengan efek mikrosin dan tingkat pertumbuhan yang cepat karena uropatogen sebagian besar berasal dari usus.8

Penurunan regulasi sitokin proinflamasi seperti Interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, IL-12 dan TNF-α dimungkinkan dengan L. rhamnosus GR-1 dan L. reuteri RC-14. Hasil antiinflamasi diamati baik pada sampel serum dan urin pasien. Gejala ISK juga dapat ditangani dengan mudah sebagai akibat dari penurunan regulasi sitokin ini. Protein imunomodulator yang diproduksi oleh L. rhamnosus GR-1 ditemukan memperkuat aktivitas faktor-kappa B nuklir (NF-κB) dalam sel kandung kemih yang distimulasi oleh E. coli. Nuclear factor-κB adalah faktor transkripsi yang mengatur gen imunologi. Metode ini telah terbukti meningkatkan pembersihan uropatogen dan digunakan untuk pencegahan dan pengobatan ISK, yang mungkin juga bermanfaat jika bakteri hidup tidak disukai untuk digunakan. Aktivitas in vitro Lactobacillus komersial juga dapat membantu mempertahankan flora urogenital yang seimbang, menggantikan E. coli uropatogenik dan mengurangi angka ISK.8

Untuk itu dalam penanganan ISK yang bertujuan memperbaiki mikroflora urogenital, probiotik yang digunakan harus mengandung spesies Lactobacillus sebagai agen pilihan untuk profilaksis dan pengobatan infeksi dalam uroginekologi.

Probiotik dan ISK Berulang

Sebagian besar ISK berulang khususnya pada anak dan wanita terjadi dengan adanya E. coli uropatogenik. Banyak antibiotik yang digunakan dalam pengobatan infeksi ini mengurangi jumlah lactobacillus dalam sistem saluran kemih dan dapat menyebabkan resistensi antibiotik serta menghancurkan barrier alami sistem saluran kemih yang terbentuk untuk melawan infeksi.

Sebuah studi penelitian menunjukkan bahwa probiotik bisa menjadi alternatif yang baik untuk ISK dibanding antibiotik karena kemampuannya untuk mengikat sel uroepitel dan menghambat pertumbuhan patogen, dan sekresi biosurfaktan. Peneliti yang sama telah menekankan bahwa terapi Lactobacillus oral dapat membunuh bakteri ini uropatogen setelah kolonisasi usus. Temuan aplikatif probiotik oral tersebut didasarkan pada pengetahuan bahwa patogen yang menyebabkan sebagian besar infeksi urogenital berkembang dari rektum ke daerah perineum kemudian ke vagina dan mesenterium.

Studi klinis lain mendukung temuan tersebut bahwa pemberian Lactobacillus secara oral dengan dosis dapat menunjukkan efeknya setelah mencapai vagina. Penelitian tersebut menggunakan kapsul probiotik yang mengandung L. rhamnosus dan L. fermentes diberikan secara oral dengan dosis 10^9 CFU sekali atau dua kali sehari.

Baru-baru ini, dua studi double-blind acak terkontrol, menyelidiki efek probiotik dalam menghambat ISK berulang telah dipublikasikan. Dalam studi double-blind Beerepoot et al., menunjukkan bahwa suplementasi dengan 480 mg L. rhamnosus GR-1 dan L. reuteri RC-14 secara signifikan mampu menurunkan jumlah rata-rata kekambuhan pada pasien dengan ISK tanpa komplikasi relatif terhadap kontrol.

Selain itu, resistensi antibiotik berkurang secara signifikan pada kelompok probiotik dibandingkan dengan kelompok kontrol. Dalam studi fase 2 double-blind, terkontrol plasebo baru-baru ini, Stapleton et al., menunjukkan bahwa kejadian ISK berulang pada pasien yang menerima pengobatan Lactobacillus intravaginal menurun secara signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Formulasi dan Dosis Probiotik untuk ISK

Ada berbagai pilihan dosis dan durasi mengenai pemberian probiotik tergantung pada usia pasien, status klinis dan perspektif dokter. Dosis Lactobacillus rhamnosus dilaporkan berkisar dari 3 × 10^9 CFU, 5 × 10^9 CFU hingga 10 × 10^9 CFU dan durasi suplementasi berbeda dari 4 hingga 169 hari. Uji coba lain merekomendasikan dosis spesies Lactobacillus dan spesies Bifidobacterium mulai dari 1 × 10^9 CFU pada anak-anak hingga 35 × 10^9 CFU pada orang dewasa tergantung pada persiapan dan durasi hingga enam minggu. Dosis Saccharomyces boulardii telah direkomendasikan dalam 250-500 mg.

Dalam studi literatur tentang penggunaan probiotik pada ISK, durasi penggunaan probiotik berkisar antara 5 hari sampai 12 bulan, dan dosis bervariasi antara 10^4 CFU dan 10^10 CFU. Formulasi oral, vagina, dan cair sedang digunakan. Dalam ISK penggunaan mono- dan kombinasi probiotik telah dipublikasikan. Kombinasi ini telah diterapkan dengan strain mikroorganisme yang berbeda dan rute pemberian yang berbeda (vagina, oral) dan hasil yang efektif telah dilaporkan.

Dalam studi prospektif baru-baru ini, Montorsi et al., memberikan kombinasi 120 mg cranberry, 10^9 /CFU L. rhamnosus SGL 06 dan 75 mg vitamin C selama 3 bulan pada pasien wanita dengan ISK berulang. Pada kontrol bulan ke-3 dan ke-6, tingkat respons terhadap pengobatan masing-masing adalah 72,2% dan 61,1%. Para peneliti mencatat bahwa kombinasi tersebut dapat ditoleransi dengan baik dan efektif.

Dengan begitu, dapat disimpulkan bahwa efektivitas dan keamanan probiotik sebagai modalitas terapi dan profilaksis ISK telah diteliti dan menunjukkan hasil yang berimplikasi. Probiotik dapat berperan sebagai imunomodulator alami yang menjanjikan dan efektif untuk terapi dan profilaksis ISK berulang. Ada cukup data untuk menyarankan bahwa pendekatan ini adalah pilihan yang berharga yang harus didorong mengenai pemanfaatannya dalam ISK dan manfaat dari semua keuntungan secara bersamaan. Probiotik terutama Lactobacillus secara signifikan mampu menangani ISK berulang dan menurunkan jumlah rata-rata kekambuhan pada pasien dengan ISK.

Referensi

1. Aydin A, Ahmed K, Zaman I, Khan MS, Dasgupta P. Recurrent urinary tract infections in women. Int Urogynecol J. 2015 Jun;26(6):795-804.
2. Madden-Fuentes RJ, Arshad M, Ross SS, Seed PC. Efficacy of Fluoroquinolone/Probiotic Combination Therapy for Recurrent Urinary Tract Infection in Children: A Retrospective Analysis. Clin Ther. 2015;37(9):2143-7.
3. Akgül T, Karakan T. The role of probiotics in women with recurrent urinary tract infections. Turk J Urol 2018; 44(5): 377-83.doi. https://doi.org/10.5152/tud.2018.48742
4. Syngai GG, Gopi R, Bharali R, Dey S, Lakshmanan GM, Ahmed G. Probiotics - the versatile functional food ingredients. Journal of Food Science and Technology. 2015;53(2):921–33. doi:10.1007/s13197-015-2011-0 
5. Pearce MM, Hilt EE, Rosenfeld AB, Zilliox MJ, Thomas-White K, Fok C, et al. The female urinary microbiome: a comparison of women with and without urgency urinary incontinence. MBio. 2014;5:e01283–14.
6. Pometto A, Shetty K, Paliyath G, Levin RE. Food biotechnology. 2. Boca Raton, FL: CRC Press; 2005.
7. Chapman CM, Gibson GR, Rowland I. Effects of single- and multi-strain probiotics on biofilm formation and in vitro adhesion to bladder cells by urinary tract pathogens. Anaerobe. 2014;27:71-76. doi:10.1016/j.anaerobe.2014.02.001
8. Beyitler I, Kavukcu S. Probiotics for prophylaxis and treatment of urinary tract infections in children. Iranian Journal of Pediatrics. 2016;27(2). doi:10.5812/ijp.7695 
9. Hanson L, VandeVusse L, Jermé M, Abad CL, Safdar N. Probiotics for Treatment and Prevention of Urogenital Infections in Women: A Systematic Review. J Midwifery Womens Health. 2016;61:339–55. doi: 10.1111/jmwh.12472.
10.  Beerepoot MA, ter Riet G, Nys S, et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women. Arch Intern Med. 2012;172(9):704-712. doi:10.1001/archinternmed.2012.777
11. Singhi SC, Kumar S. Probiotics in critically ill children. F1000Res. 2016;5:F1000 Faculty Rev-407. Published 2016 Mar 29. doi:10.12688/f1000research.7630.1