Waardenburg Syndrome (WS) adalah kondisi genetik yang ditandai dengan gangguan pendengaran dan perubahan warna (pigmentasi) rambut, kulit, dan mata. Gangguan pendengaran sedang hingga berat dapat terjadi pada satu atau kedua telinga, meskipun kebanyakan orang dengan sindrom Waardenburg memiliki pendengaran yang normal.

Sindrom Waardenburg dinamai dari nama dokter mata asal Belanda, Petrus Johannes Waardenburg, yang pada tahun 1947 pertama kali menggambarkan pasien dengan gangguan pendengaran, distopia canthorum (yaitu, perpindahan lateral bagian dalam canthi mata), dan perbedaan pigmen retina.

WS adalah kelainan dominan autosomal keadaan ini disebabkan oleh mutasi pada beberapa gen yang memengaruhi fungsi krista neuralis. Beberapa mutasi gen yang berbeda (insersi, delesi, mutasi missense, dan mutasi nonsense) dapat menyebabkan sindrom Waardenburg. 

Ada empat varian klinis, dan tipe 1 dan tipe 2 adalah tipe yang paling umum. Keadaan ini disebabkan oleh mutasi pada gen EDN3, EDNRB, MITF, PAX3, SNAI2, dan SOX10 yang dapat menyebabkan sindrom Waardenburg. Pada sindrom ini, gen yang menyebabkan ketulian termasuk MITF dan PAX3 masing-masing pada sindrom tipe 2 dan tipe 1.  Tipe 4 WS disebabkan oleh salah satu reseptornya, EDNRB, atau mutasi gen endotelin-3. Gen ini terlibat dalam pembentukan dan perkembangan beberapa jenis sel, termasuk sel penghasil pigmen yang disebut melanosit. Mutasi pada gen SOX10, EDN3, atau EDNRB dapat menyebabkan sindrom Waardenburg tipe IV, selain berfungsi dalam perkembangan melanosit, gen ini juga penting untuk perkembangan sel saraf di usus besar.

Mutasi pada salah satu gen tersebut dapat mengakibatkan gangguan pendengaran, perubahan pigmentasi, dan masalah usus yang berhubungan dengan penyakit Hirschsprung. Prevalensi penyakit ini bervariasi di seluruh dunia.  Perkiraan kasus WS adalah  1/212.000 individu pada pada populasi umum di Belanda, tetapi secara keseluruhan, prevalensi kasus WS adalah 1/42.000 secara global. 

Tipe 1 dan 2 umumnya dilaporkan di seluruh dunia, sedangkan tipe 3 sangat jarang dilaporkan. Sindrom Waardenburg menyumbang 2 sampai 5 persen dari semua kasus gangguan pendengaran kongenital. Tipe I dan II adalah bentuk sindrom Waardenburg yang paling umum, sedangkan tipe III dan IV jarang terjadi.

Gambar 1. WS biasanya diwariskan dalam pola autosomal dominan, yang berarti satu salinan gen yang berubah di setiap sel cukup untuk menyebabkan gangguan tersebut. Pada kebanyakan kasus, orang yang menderita WS memiliki satu orang tua dengan kondisi tersebut.

Gambar 2. Beberapa kasus sindrom Waardenburg seperti pada  tipe II dan tipe IV tampaknya memiliki pola pewarisan resesif autosomal, yang artinya kedua salinan gen di setiap sel memiliki varian genetik. Kejadian ini sering terjadi pada orang tua dari individu dengan kondisi resesif autosomal yang masing-masing membawa satu salinan gen yang diubah, tetapi tidak menunjukkan tanda dan gejala kondisi tersebut.

Terdapat empat jenis WS yang dibedakan berdasarkan pemeriksaan fisik dan terkadang oleh penyebab genetiknya.  Tipe I dan II memiliki karakteristik yang sangat mirip, meskipun orang dengan tipe I hampir selalu memiliki mata yang terlihat lebar dan orang dengan tipe II tidak. 

Selain itu, gangguan pendengaran lebih sering terjadi pada orang dengan tipe II dibandingkan dengan tipe I. Pada Tipe III (kadang-kadang disebut sindrom Klein-Waardenburg) selain terdapat gangguan pendengaran dan perubahan pigmentasi, terdapat juga kelainan pada lengan dan tangan. Tipe IV (juga dikenal sebagai penyakit Waardenburg-Hirschsprung atau sindrom Waardenburg-Shah) memiliki tanda dan gejala sindrom Waardenburg dan penyakit Hirschsprung, yaitu gangguan usus yang menyebabkan sembelit parah atau penyumbatan usus.

Secara klinis, sindrom Waardenburg dapat dikenali dari gambaran klinis spesifik yang muncul setelah lahir. Ciri khas ini adalah jambul putih, pangkal hidung lebar, dan perbedaan warna pada mata, selain itu orang tua biasa mengeluhkan anaknya tidak bereaksi terhadap suara. Setiap gejala klinis ini tidak harus selalu ada pada sindrom waardenbug.

Gambar 3. Wajah Asimetris, lagoftalmos, dan drooping pada sudut kanan mulut.(courtesy of Dourmishev LA et al, Cutis 1999; 63:139-40. Copyright 1999, Quadrant Healthcom, Inc.) 

Tipe 1 ditandai dengan distopia canthorum, pangkal hidung yang lebar, philtrum pendek, dan retroposisi pendek pada maksilla.  Pasien dengan sindrom Waardenburg tipe 2 memiliki lokasi canthus yang normal, tuli sensorineural, dan iris yang berbeda warna antara dua mata. 

WS tipe 3  (juga disebut sindrom Klein-Waardenburg) memiliki ciri yang sama dengan tipe-1, tetapi kelainan muskuloskeletal pada tipe ini lebih menonjol dibandingkan dengan tipe yang lain, seperti tulang karpal kecil akibat tidak berdiferensiasi sepenuhnya, aplasia os. costa pertama dan kedua, kista sakral, kelainan lengan, dan hipoplasia otot dengan sindaktili. 

Beberapa kasus tipe 3 dapat disertai kelainan tulang yang parah, dan mikrosefali.  Tipe 4 WS (juga disebut sindrom Shah-Waardenburg) memiliki ciri yang sama dengan WS tipe 2, tetapi berhubungan dengan megakolon kongenital (penyakit Hirschsprung).

Gambar 4. Wajah pada pasien WS yang menunjukkan tidak adanya sudut nasofrontal, hipertrikosis alis, ujung hidung terbalik ke atas, dan bibir atas pendek yang disebut dengan panah cupid.

WS adalah kelainan genetik yang sampai sekarang tidak memiliki pengobatan definitif. Pada anak dengan WS, diagnosis dini, dan perbaikan kelainan pendengaran penting untuk perkembangan kesehatan mental guna mengurangi rasa kesenjangan status sosial pada anak. Pembedahan definitif yang efektif adalah dengan implantasi koklea. 

Perlindungan dari sinar matahari diperlukan untuk bercak hipopigmentasi karena pasien ws rentan terhadap kerusakan kulit akibat sinar matahari. Konseling genetik juga sangat penting bagi pasien ini. WS merupakan penyakit kronis, namun angka  harapan hidup pada anak-anak dengan sindrom Waardenburg termasuk tinggi. Morbiditas yang terjadi akibat defek jaringan yang berasal dari krista neuralis, yaitu gangguan mental, tuli, gangguan mata (katarak), anomali tulang, dan gangguan kejiwaan. 

Angka harapan hidup pada anak dengan sindrom Waardenburg adalah normal.  Konseling genetik diperlukan karena satu gen yang terpengaruh dapat menyebabkan pewarisan sindrom tersebut ke generasi berikutnya. Karena tidak ada pengobatan yang pasti, kesadaran keluarga dan pasien mengenai pengobatan simtomatik juga sangat penting. 

Angka Morbiditas WS  terkait dengan cacat pada puncak saraf. komplikasi yang terjadi pada sindrom Waardenburg berbeda-beda tergantung tipenya. Komplikasi WS tipe 1 adalah blepharophimosis. Komplikasi tipe 2 termasuk tuli sensorineural (70%) Tipe 3 berhubungan dengan kelainan tulang, dan bentuk yang parah muncul dengan kecacatan mental dan mikrosefali.

Sindrom Hirschsprung adalah komplikasi utama sindrom Waardenburg tipe 4. WS adalah kondisi yang cukup menantang, dan tatalaksananya membutuhkan kerjasama dari berbagai bagian terutama untuk penanganan komplikasi. Pertimbangkan dampak WS terhadap fungsi psikososial dan kualitas hidup dan ingat bahwa WS dapat disertai dengan gangguan kejiwaan. Oleh karena itu diperlukan kerjasama oleh beberapa dokter ahli seperti  Dokter kulit, psikiater, dokter mata, ahli nuerologi, dan rheumatologist.

Referensi:

1. Wallis KE, Blum NJ, Waryasz SA, Augustyn M. Bilateral Cochlear Implants: Maximizing Expected Outcomes. J Dev Behav Pediatr. 2018
2. Waardenburg PJ. A new syndrome combining developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary defects of the iris and head hair and with congenital deafness. Am J Hum Genet.
3. Boutkhil M, Benchekroun Belabess S, El Ikhloufi M, Taouri N, Cherkaoui O. [Waardenburg syndrome, a family story]. J Fr Ophtalmol. 2019
4. Huang S, Song J, He C, Cai X, Yuan K, Mei L, Feng Y. Genetic insights, disease mechanisms, and biological therapeutics for Waardenburg syndrome. Gene Ther. 2022 Sep;29(9):479-497. doi: 10.1038/s41434-021-00240-2. Epub 2021 Feb 25.