Kemajuan dalam teknologi wearable, ilmu data, dan pembelajaran mesin telah mulai mengubah pengobatan berbasis bukti–metode yang mendasari dunia kedokteran saat ini. 

Pengobatan berbasis bukti sesungguhnya adalah metode yang tergolong baru. Jenis awal meta-analisis dilakukan pada tahun 1904 untuk menilai kemanjuran inokulasi terhadap demam tifoid, dan uji coba terkontrol secara acak pertama diterbitkan pada tahun 1940-an, namun istilah 'pengobatan berbasis bukti' baru diciptakan pada tahun 1992. Dalam beberapa dekade setelahnya, uji coba terkontrol secara acak, meta-analisis, dan tinjauan sistematis telah menjadi landasan bagi perkembangan bidang ini.

30 tahun terakhir, kita telah menyaksikan kemajuan yang menakjubkan dan tak tertandingi dalam penelitian ilmiah—mulai dari pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi proses dasar penyakit dan mengungkap mekanisme seluler dengan resolusi atom hingga mengembangkan terapi yang mengubah perjalanan dan hasil penyakit di semua bidang kedokteran. 

Selain itu, kemajuan eksponensial dalam genomik, imunologi, proteomik, metabolomik, mikrobioma usus, epigenetika, dan virologi yang sejalan dengan ilmu data besar, biologi komputasi, dan kecerdasan buatan (AI) telah mendorong kemajuan ini. Selain itu, munculnya teknologi CRISPR–Cas9 telah membuka serangkaian peluang menarik dalam pengobatan yang dipersonalisasi.

Meskipun terdapat kemajuan-kemajuan ini, penerapan banyak hasil penelitian masih tertinggal di sebagian besar bidang kedokteran. Pengembangan obat dan uji klinis masih memerlukan biaya yang mahal bagi semua pemangku kepentingan, dengan tingkat kegagalan yang sangat tinggi.

Untuk membawa suatu obat dengan sukses melalui semua fase pengembangan obat ke dalam klinik memerlukan biaya lebih dari 1,5–2,5 miliar dolar. Hal ini, ditambah dengan inefisiensi dan kekurangan yang mengganggu sistem layanan kesehatan, menyebabkan krisis dalam penelitian klinis. Oleh karena itu, strategi inovatif diperlukan untuk melibatkan pasien dan menghasilkan bukti yang diperlukan untuk mendorong kemajuan baru dalam klinik, sehingga dapat meningkatkan kesehatan masyarakat. Untuk mencapai hal ini, model penelitian klinis tradisional harus memberi jalan bagi ide-ide dan desain uji coba yang lebih segar dan revolusioner. 

Sebelum pandemi COVID-19, pelaksanaan penelitian klinis hampir tidak berubah selama 30 tahun dan beberapa norma dan aturan pelaksanaan uji coba, meskipun kuno, tidak perlu dipertanyakan lagi. Pandemi ini mengungkap banyak keterbatasan sistemik yang melekat dalam pelaksanaan uji coba dan memaksa perusahaan penelitian uji klinis untuk mengevaluasi kembali semua proses—hal ini telah mengganggu, mendorong, dan mempercepat inovasi dalam bidang ini. 

Pembelajaran yang didapat akan membantu para peneliti merancang dan menerapkan uji klinis generasi mendatang yang 'berpusat pada pasien'.

Selama dekade berikutnya, penerapan pembelajaran mesin, jaringan saraf dalam, dan AI biomedis multimodal siap untuk menghidupkan kembali penelitian klinis dari semua sudut, termasuk penemuan obat, interpretasi gambar, penyederhanaan catatan kesehatan elektronik, peningkatan alur kerja, dan, seiring waktu, memajukan kesehatan masyarakat.

Timeline pengembangan obat saat ini dan di masa mendatang

Desain uji klinis

Desain uji coba adalah salah satu langkah paling penting dalam penelitian klinis—desain protokol yang lebih baik akan menghasilkan pelaksanaan uji klinis yang juga lebih baik, serta pengambilan keputusan yang lebih cepat. Selain itu, kerugian akibat uji coba yang gagal dan dirancang dengan buruk tidak hanya bersifat finansial tetapi juga sosial.

Uji coba terkontrol secara acak (RCT) telah menjadi standar emas untuk menghasilkan bukti di semua bidang kedokteran, karena uji tersebut memungkinkan perkiraan efek pengobatan yang tidak bias. Idealnya, setiap perawatan atau intervensi medis harus diuji melalui RCT yang berdaya dan terkontrol dengan baik.

Namun, melakukan RCT tidak selalu dapat dilakukan karena adanya tantangan dalam menghasilkan bukti secara tepat waktu, biaya, desain pada populasi yang sempit sehingga tidak dapat digeneralisasikan, hambatan etika, dan waktu yang dibutuhkan untuk melakukan uji coba ini. 

Pada saat RCT selesai dibuat dan dipublikasikan, RCT menjadi ketinggalan jaman dan, dalam beberapa kasus, tidak relevan dengan konteks saat ini. Di bidang kardiologi saja, 30.000 RCT belum diselesaikan karena tantangan rekrutmen. Selain itu, uji coba dirancang secara terpisah dan tertutup, dengan banyak pertanyaan klinis yang belum terjawab. Oleh karena itu, paradigma desain uji coba tradisional harus beradaptasi dengan kemajuan pesat kontemporer dalam bidang genomik, imunologi, dan pengobatan presisi.

Kemajuan dalam desain uji klinis

Bukti berkualitas tinggi diperlukan untuk praktik klinis, yang secara tradisional dicapai dengan RCT. Dalam dekade terakhir, kemajuan besar telah dicapai dalam desain, pelaksanaan dan implementasi protokol 'master' (protokol menyeluruh yang berlaku untuk beberapa substudi), yang telah menyebabkan banyak perubahan praktik yang secara substansial memperbaiki stagnasi RCT. 

Selain itu, protokol utama mungkin melibatkan studi intervensi paralel pada satu penyakit atau beberapa penyakit yang ditentukan oleh biomarker atau entitas penyakit. 

Empat kelas studi yang berbeda dimasukkan dalam protokol utama—umbrella study, basket study, platform study and master observational trial (MOT). 

Masing-masing uji coba ini merupakan desain uji coba unik yang dapat mencakup kelompok independen dengan intervensi pengendalian dan dapat dianalisis secara individual dan/atau kolektif, dengan fleksibilitas tambahan. 

Bidang onkologi telah memimpin upaya ini lebih dari bidang lainnya, berkat kemajuan dalam genomik (untuk mengidentifikasi perubahan molekuler), penemuan terapi dan penerjemahan klinis yang cepat, sehingga mengantarkan era onkologi yang presisi.

Empat kelas studi yang berbeda dimasukkan dalam protokol utama—studi keranjang, studi payung, studi platform, dan MOT.

Membayangkan kembali masa depan uji klinis

Lanskap AI dalam bidang kedokteran telah berubah akhir-akhir ini, dan AI siap untuk digunakan di mana-mana. Beberapa RCT telah mengukur manfaat AI dalam spesialisasi yang menggunakan pengenalan pola dan interpretasi gambar, seperti radiologi (skrining mamografi dan kanker paru-paru), kardiologi (menafsirkan elektrokardiogram, penilaian fungsional jantung dan skrining fibrilasi atrium), gastroenterologi (menafsirkan kolonoskopi), patologi (diagnosis kanker), neurologi (melacak evolusi penyakit amyotrophic lateral sclerosis dan penyakit Parkinson), dermatologi (mendiagnosis lesi) dan oftalmologi (skrining penyakit mata). 

Namun, sebagian besar penelitian AI berfokus pada aplikasi 'pemberian layanan klinis' dan bukan 'penelitian uji klinis'.

Integrasi AI ke dalam penelitian uji klinis lebih lambat dari yang diharapkan, terutama karena adanya gesekan (yang dirasakan) antara AI versus kecerdasan manusia. Namun demikian, uji coba terhadap pembuatan dan penafsiran data harus dilakukan, dan AI harus digunakan untuk meningkatkan kecerdasan manusia—bukan dilihat sebagai sesuatu yang menggantikannya. 

Uji klinis generasi berikutnya yang menggunakan AI harus mempertimbangkan skenario AI + manusia, bukan AI versus manusia. Pedoman uji klinis untuk protokol (Item Protokol Standar: Rekomendasi untuk Percobaan Intervensional – Ekstensi Kecerdasan Buatan (SPIRIT-AI)) dan publikasi (Perpanjangan Standar Pelaporan Uji Coba – Kecerdasan Buatan (CONSORT-AI) Konsolidasi) dimaksudkan untuk mencapai pelaporan yang terstandardisasi dan transparan untuk uji klinis acak yang melibatkan AI, dan ini hanyalah permulaan dari fase baru modernisasi penelitian klinis.

Baca Juga:

• Banyak Aplikasi Kesehatan Mental yang Tidak Bermanfaat
• Perbedaan Digital Health, Digital Medicine, dan Digital Therapy
• AI dalam Onkologi, Sudah Sejauh Mana?

Mengingat waktu dan biaya yang diperlukan untuk mengembangkan suatu obat, setiap obat yang gagal di pasaran merupakan kerugian besar bagi ekosistem pengembangan obat. Selain itu, desain uji coba yang buruk, rekrutmen pasien yang kurang optimal, infrastruktur yang buruk untuk menjalankan uji coba, dan inefisiensi dalam pelaksanaan uji coba dan pemantauan telah mengganggu sistem ini selama beberapa dekade. 

AI mempunyai potensi untuk meningkatkan semua fase pengembangan obat, mulai dari perancangan obat hingga siklus pengembangan obat yang lengkap.

Piramida pengobatan berbasis bukti saat ini mewakili puncak gunung es dan hampir tidak memberikan bukti yang mendasar untuk merawat pasien generik. Oleh karena itu, sintesis mendalam dan penggabungan semua data yang tersedia diperlukan untuk mencapai pengobatan berbasis bukti generasi mendatang yang 'mendalam'. 

Tantangan utama dalam dua dekade ke depan adalah memanfaatkan potensi generasi bukti multidimensi dengan mengekstraksi, menyusun, dan menggali sejumlah besar data sejarah alam, genomik, dan semua analisis omics lainnya, semua studi klinis yang dipublikasikan, RWD, data dari ubiquitous smart perangkat dan mengumpulkan data dari IoMT untuk memberikan bukti generasi berikutnya untuk pengobatan mendalam.

Gunung es pengobatan berbasis bukti saat ini

Kolaborasi dan Edukasi yang Lebih Baik

Tidak semua teknologi kesehatan baru memberikan manfaat bagi kesehatan, bahkan ada pula yang dapat menimbulkan kerugian. Monitor yang dapat dikenakan mungkin menunjukkan kemanjuran dalam menurunkan berat badan, namun perangkat yang dapat dikenakan dan aplikasi (yang sebagian besar tidak diatur) juga dapat menyebabkan kesalahan diagnosis, diagnosis berlebihan, atau masalah kesehatan mental. 

Regulator harus mempertimbangkan apakah akan memperluas cakupannya dengan menyertakan lebih banyak aplikasi, serta mengembangkan kerangka kerja untuk menilai dampak buruk jangka panjang dan manfaat jangka pendek.

Yang lebih penting adalah perlunya melakukan lebih banyak upaya untuk menjelaskan penelitian medis kepada masyarakat, pasien, pembuat kebijakan, dan politisi. Penelitian medis akan sia-sia jika tidak membawa perubahan pada perilaku masyarakat atau praktik klinis. Alat visual untuk menyampaikan pesan kesehatan masyarakat dapat digunakan secara lebih luas, media sosial harus dipertimbangkan, dan keterlibatan dengan media tradisional sangatlah penting.

Dari sudut pandang pasien, penelitian medis harus fokus pada prioritas mereka. Advokat yang sabar harus dilibatkan sepanjang siklus penelitian, idealnya sebagai co-investigator, dan harus mewakili populasi sasaran, khususnya di wilayah berpenghasilan rendah dan menengah. Terlalu sedikit perempuan dan terlalu sedikit orang kulit berwarna yang terdaftar dalam uji klinis, terutama uji coba fase 1, sehingga dapat mengurangi kepercayaan terhadap hasilnya. Mengatasi hal ini bukan hanya merupakan keharusan etis dan moral, namun juga membantu membangun kepercayaan dan memerangi disinformasi dan misinformasi.

Hubungan kolaboratif antara profesional kesehatan, peneliti medis, dan pembuat kebijakan dapat menjadi efektif. 

Perbaikan terhadap pengobatan berbasis bukti harus mencakup pelatihan generasi baru ahli reproduktivitas. Mahasiswa kedokteran harus menerima pendidikan berkualitas tinggi dalam bidang reproduktivitas, desain uji klinis, penilaian kritis terhadap literatur, dan teknik untuk memerangi misinformasi yang merupakan ancaman yang semakin besar terhadap kesehatan, terutama bagi populasi yang berada di bawah umur.

Referensi:

• Ramsey, B. W., Nepom, G. T. & Lonial, S. Academic, foundation, and industry collaboration in finding new therapies. N. Engl. J. Med. 376, 1762–1769 (2017).
• DiMasi, J. A., Grabowski, H. G. & Hansen, R. W. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. J. Health Econ. 47, 20–33 (2016).
• Wouters, O. J., McKee, M. & Luyten, J. Estimated research and development investment needed to bring a new medicine to market, 2009–2018. JAMA 323, 844–853 (2020).
• Menta, A. K., Subbiah, I. M. & Subbiah, V. Bringing wearable devices into oncology practice: fitting smart technology in the clinic. Discov. Med. 26, 261–270 (2018).
• Subbiah, V. & Kurzrock, R. Challenging standard-of-care paradigms in the precision oncology era. Trends Cancer 4, 101–109 (2018).
• Woodcock, J. & LaVange, L. M. Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both. N. Engl. J. Med. 377, 62–70 (2017).