Ketoasidosis Diabetikum (KAD) merupakan salah satu kondisi ekstrem dalam spektrum krisis hiperglikemia sebagai komplikasi metabolik akut diabetes. KAD terdiri dari trias biokimia yaitu hiperglikemia, ketonemia, dan asidosis metabolik dengan anion gap yang tinggi.

KAD paling sering terjadi pada pasien dengan penderita DM tipe 1 namun juga dapat terjadi pada penderita DM tipe 2 dalam kondisi stres yang ekstrim, seperti infeksi serius, trauma, kardiovaskular, atau keadaan darurat lainnya. 

Trias Ketoasidosis Diabetikum

Patofisiologi

Permasalahan yang mendasari KAD adalah:

1. Berkurangnya efektivitas insulin yang bersirkulasi sebagai akibat dari penurunan sekresi insulin.
2. peningkatan kadar hormon pengatur kontra yaitu glukagon, katekolamin, kortisol, dan hormon pertumbuhan yang mengakibatkan peningkatan produksi glukosa hepatik dan gangguan pemanfaatan glukosa di jaringan perifer.
3. dehidrasi dan kelainan elektrolit, terutama karena diuresis osmotik yang disebabkan oleh glukosuria.

Pada KAD, secara umum, tubuh dialihkan ke keadaan katabolik utama dengan pemecahan simpanan glikogen, hidrolisis trigliserida dari jaringan adiposa, dan mobilisasi asam amino dari otot atau dengan kata lain pada KAD terjadi peningkatan glukoneogenesis, lipolisis, ketogenesis, dan penurunan glikolisis.

Trigliserida dan asam amino yang dilepaskan dari jaringan perifer menjadi substrat untuk produksi glukosa dan badan keton oleh hati. Hiperglikemia dan produksi badan keton memainkan peran sentral dalam mengembangkan dekompensasi metabolik ini. 

Kadar serum gliserol dan asam lemak bebas meningkat karena lipolisis yang tidak terkendali. Tingkat alanin meningkat karena katabolisme otot. Gliserol dan alanin menyediakan substrat untuk glukoneogenesis hepatik, yang dirangsang oleh kelebihan glukagon yang menyertai defisiensi insulin.

Glukagon juga merangsang konversi mitokondria asam lemak bebas menjadi keton. Insulin biasanya memblokir ketogenesis dengan menghambat pengangkutan turunan asam lemak bebas ke dalam matriks mitokondria, tetapi ketogenesis berlanjut tanpa adanya insulin. Asam keto utama yang diproduksi (asam asetoasetat dan asam beta-hidroksibutirat) adalah asam organik kuat yang menyebabkan asidosis metabolik. Aseton yang berasal dari metabolisme asam asetoasetat terakumulasi dalam serum dan secara perlahan dibuang melalui respirasi. 

Hiperglikemia karena defisiensi insulin menyebabkan diuresis osmotik yang menyebabkan hilangnya air dan elektrolit melalui urin. Ekskresi keton urin mewajibkan tambahan kehilangan natrium dan kalium. Natrium serum dapat turun karena natriuresis atau naik karena ekskresi air bebas dalam jumlah besar. Kalium juga hilang dalam jumlah besar. Meskipun terjadi defisit total kalium tubuh yang signifikan, kalium serum awal biasanya normal atau meningkat karena migrasi kalium ekstraseluler sebagai respons terhadap asidosis. 

Tingkat kalium umumnya turun lebih jauh selama pengobatan karena terapi insulin mendorong kalium ke dalam sel. Jika kalium serum tidak dipantau dan diganti sesuai kebutuhan, hipokalemia yang mengancam jiwa dapat berkembang. 

Patofisiogi Ketoasidosis Diabetikum

Faktor Risiko

Dua faktor pencetus yang paling umum dalam perkembangan DKA adalah terapi insulin yang tidak adekuat (apakah regimen insulin dihilangkan atau tidak cukup) atau adanya infeksi. Faktor pemicu lainnya termasuk infark miokard, trauma serebrovaskular, emboli paru, pankreatitis, alkohol dan penggunaan obat-obatan terlarang.

Selain itu, banyak penyakit medis dan obat-obatan yang menyebabkan pelepasan hormon kontra regulasi dan/atau mengganggu akses ke air dapat mengakibatkan penurunan volume hebat. Obat-obatan seperti kortikosteroid, diuretik thiazide, agen simpatomimetik (misal dobutamin dan terbutalin), dan agen antipsikotik generasi kedua dapat memicu KAD. 

Baru-baru ini, dua kelas obat baru telah muncul sebagai pemicu KAD. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitor (canagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin) yang digunakan untuk pengobatan diabetes telah terlibat dalam perkembangan KAD pada pasien dengan DM tipe 1 dan DM tipe 2. 

Manifestasi Klinis

Gejala dan tanda ketoasidosis diabetik meliputi gejala hiperglikemia disertai mual, muntah, dan—khususnya pada anak-anak—nyeri perut. Kelesuan dan mengantuk adalah gejala dekompensasi yang lebih parah. Pasien mungkin hipotensi dan takikardi karena dehidrasi dan asidosis; napas cepat dan dalam untuk mengkompensasi asidemia (pernafasan Kussmaul), hingga dapat mengalami penurunan kesadaran. Adanya nafas buah (bau keton) karena aseton yang dihembuskan. Sementara adanya demam bukanlah tanda KAD itu sendiri melainkan menandakan infeksi yang mendasarinya. 

Diagnosis

KAD dapat diklasifikasikan sebagai ringan, sedang, atau berat berdasarkan tingkat keparahan asidosis metabolik dan adanya perubahan status mental. Kriteria Diagnostik dan defisit total cairan tubuh dan elektrolit pada KAD sebagai berikut:

Pada pasien yang diduga menderita ketoasidosis diabetik, elektrolit serum, nitrogen urea darah (BUN) dan kreatinin, glukosa, keton, dan osmolaritas harus diukur. Urin harus diuji untuk keton. Pasien yang tampak sakit parah dan mereka dengan keton positif harus melakukan pengukuran gas darah arteri. KAD didiagnosis dengan pH arteri <7,30 dengan anion gap > 12 dan keton serum. 

Pedoman berbeda pada tingkat spesifik hiperglikemia untuk dimasukkan KAD kriteria diagnostik untuk KAD. Kadar glukosa darah > 200 (11,1 mmol/L) atau > 250 mg/dL (13,8 mmol/L) paling sering ditemukan, tetapi karena KAD dapat terjadi pada pasien dengan kadar glukosa normal atau sedikit meningkat, beberapa pedoman tidak menyertakan tingkat tertentu. 

Diagnosis dugaan dapat dibuat ketika glukosa urin dan keton positif pada urinalisis. Strip tes urin dan beberapa tes untuk keton serum mungkin mengesampingkan tingkat ketosis karena mendeteksi asam asetoasetat dan bukan asam beta-hidroksibutirat, yang biasanya merupakan asam keto yang dominan. Beta-hidroksibutirat darah dapat diukur, atau pengobatan dapat dimulai berdasarkan kecurigaan klinis dan adanya asidosis anion gap jika keton serum atau urin rendah.

Gejala dan tanda dari penyakit pemicu harus dilakukan dengan studi yang sesuai (misalnya kultur, studi pencitraan). Pada pasien dewasa harus dilakukan EKG untuk skrining infark miokard akut dan untuk membantu menentukan signifikansi kelainan kalium serum. Kelainan laboratorium lainnya yang dapat terjadi yaitu: Hiponatremia, peningkatan kreatinin serum, dan peningkatan osmolalitas plasma.

Hiperglikemia  >11 mmol/L ≈200 mg/dL dapat menyebabkan hiponatremia dilusional (terjadi pengenceran dalam tubuh sehingga seakan akan kadar garam dalam tubuh turun tetapi sebenarnya terjadi penumpukan cairan sehingga terjadi pengenceran garam dalam tubuh), sehingga kadar natrium serum dikoreksi dengan menambahkan 1,6 mEq/L (1,6 mmol/L) untuk setiap peningkatan 100 mg/dL (5,6 mmol/L) glukosa serum lebih dari 100 mg/dL (5,6 mmol/L ). Amilase serum dan lipase sering meningkat, bahkan tanpa adanya pankreatitis yang dapat hadir pada pasien dengan ketoasidosis alkoholik dan pada pasien dengan hipertrigliseridemia.

Tatalaksana

Tujuan terapi yang paling mendesak dalam tatalaksana ketoasidosis diabetik adalah melakukan rehidrasi cairan intravaskuler secara cepat, koreksi hiperglikemia dan asidosis, dan pencegahan hipokalemia. Sisi lain, mengidentifikasi faktor pencetus juga perlu segera dilakukan. Idealnya perawatan harus dilakukan di unit perawatan intensif karena penilaian klinis dan laboratorium dan terapi diperlukan monitoring setiap jam dengan penyesuaian yang tepat dalam perawatan.

Rehidrasi cairan

Volume cairan intravaskuler harus dikembalikan dengan cepat untuk meningkatkan tekanan darah dan memastikan perfusi glomerulus; setelah volume intravaskular dipulihkan, defisit air tubuh total yang tersisa dikoreksi lebih lambat, biasanya selama sekitar 24 jam. 

Pengisian volume awal pada orang dewasa biasanya dicapai dengan infus IV cepat 1 sampai 1,5 L larutan garam 0,9% pada jam pertama, diikuti dengan infus garam pada 250 sampai 500 mL/jam. Bolus tambahan atau laju infus yang lebih cepat mungkin diperlukan untuk menaikkan tekanan darah. Tingkat infus yang lebih lambat mungkin diperlukan pada pasien dengan gagal jantung atau pada mereka yang berisiko kelebihan volume. 

Jika kadar natrium serum normal atau tinggi, salin normal diganti dengan salin 0,45% setelah resusitasi volume awal. Ketika glukosa plasma turun menjadi <200 mg/dL (< 11,1 mmol/L), cairan IV harus diganti dan dekstrosa 5% sampai 10% dapat ditambahkan ke salin 0,45%.

Koreksi hiperglikemia dan asidosis

Hiperglikemia dikoreksi dengan memberikan insulin reguler 0,1 unit/kg IV bolus pada awalnya, diikuti dengan infus IV berkelanjutan 0,1 unit/kg/jam dalam larutan garam 0,9%. Insulin harus ditahan sampai kalium serum ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L). Adsorpsi insulin ke selang IV dapat menyebabkan efek yang tidak konsisten dan dapat diminimalkan dengan membilas selang IV terlebih dahulu dengan larutan insulin.

Jika glukosa plasma tidak turun 50  sampai 75 mg/dL (2,8 sampai 4,2 mmol/L) pada jam pertama, dosis insulin harus digandakan. Anak-anak harus diberikan infus insulin IV terus menerus 0,1 unit/kg/jam atau lebih tinggi dengan atau tanpa bolus. Keton akan mulai hilang dalam beberapa jam jika insulin diberikan dalam dosis yang cukup.

Namun, klirens keton mungkin tampak lambat karena konversi beta-hidroksibutirat menjadi asetoasetat (yang merupakan "keton" yang diukur di sebagian besar laboratorium rumah sakit) saat asidosis teratasi. Tingkat pH serum dan bikarbonat juga harus segera membaik, tetapi pemulihan tingkat bikarbonat serum yang normal mungkin memerlukan waktu 24 jam. Bikarbonat dapat menyebabkan perkembangan edema serebral akut (terutama pada anak-anak) dan tidak boleh diberikan secara rutin.

Jika bikarbonat digunakan, sebaiknya hanya dimulai jika pH < 6,9, dan hanya peningkatan pH sedang yang harus dicoba dengan dosis 50 hingga 100 mEq (50 hingga 100 mmol) yang diberikan selama 2 jam, diikuti dengan pengukuran ulang pH arteri dan kalium serum.

Ketika glukosa plasma menjadi <200 mg/dL (<11,1 mmol/L) pada orang dewasa, dekstrosa 5% sampai 10% harus ditambahkan ke cairan IV untuk mengurangi risiko hipoglikemia. Konsentrasi dekstrosa dapat disesuaikan dan dosis insulin dapat dikurangi untuk mempertahankan glukosa 150 hingga 200 mg/dL (8,3 hingga 11,1 mmol /L), tetapi infus insulin reguler secara terus menerus harus dipertahankan hingga celah anion menyempit pada 2 tes darah berturut-turut dan darah dan urin secara konsisten negatif untuk keton.

Durasi pengobatan yang lebih lama dengan insulin dan dekstrosa mungkin diperlukan pada DKA terkait dengan penggunaan inhibitor SGLT-2. Ketika pasien stabil dan mampu makan, regimen insulin split-mixed atau basal-bolus dimulai. Insulin IV harus dilanjutkan selama 1 sampai 4 jam setelah dosis awal insulin subkutan diberikan. Anak-anak harus terus menerima infus insulin 0,05 unit/kg/jam sampai insulin subkutan dimulai dan pH > 7,3.

Pencegahan hipokalemia

Pencegahan hipokalemia memerlukan penggantian 20 sampai 30 mEq (20 sampai 30 mmol) kalium dalam setiap liter cairan IV untuk menjaga kalium serum antara 4 dan 5 mEq/L (4 dan 5 mmol/L). Jika kalium serum < 3,3 mEq/L (3,3 mmol/L), insulin harus dihentikan dan kalium diberikan pada 40 mEq/jam sampai kalium serum ≥ 3,3 mEq/L ( ≥ 3,3 mmol/L); jika kalium serum>5 mEq/L (> 5 mmol/L), suplementasi kalium dapat dihentikan. Awalnya, pengukuran kalium serum yang normal atau meningkat mungkin mencerminkan pergeseran dari simpanan intraseluler sebagai respons terhadap asidemia dan mempercayai defisit kalium sebenarnya yang dimiliki hampir semua pasien dengan ketoasidosis diabetik.

Penggantian insulin dengan cepat menggeser potasium ke dalam sel, sehingga kadarnya harus diperiksa setiap jam atau setiap jam pada tahap awal pengobatan. 

Berikut adalah rekomendasi suplementasi kalium dengan pedoman yang berbeda:

Semua pedoman besar telah menyetujui bahwa masuknya kembali kalium yang dimediasi insulin dari kompartemen ekstraseluler ke intraseluler dapat memicu hipokalemia yang semakin memburuk, oleh karenanya, insulin harus dihentikan jika kadar kalium serum <3,3 mmol/L karena dapat berakhir pada kematian.

Referensi

1. Kempegowda P, Chandan JS, Coombs B, et al. Regular performance feedback may be key to maintain good quality DKA management: results from a five-year study BMJ Open Diabetes Research and Care 2019;7:e000695. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-000695.
2. Gosmanov AR, Gosmanova EO, Kitabchi AE. Hyperglycemic Crises: Diabetic Ketoacidosis and Hyperglycemic Hyperosmolar State. [Updated 2021 May 9]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
3. Gosmanov AR, Gosmanova EO, Dillard-Cannon E: Management of adult diabetic ketoacidosis. Diabetes Metab Syndr Obes 7:255–264, 2014. doi:10.2147/DMSO.S50516
4. French EK, Donihi AC, Korytkowski MT: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic syndrome: review of acute decompensated diabetes in adult patients. BMJ 365:l1114, 2019. doi: 10.1136/bmj.l1114
5. Diabetic ketoacidosis (DKA): Calgary guide [Internet]. 2021. Available from: https://calgaryguide.ucalgary.ca/diabetic-ketoacidosis-dka/
6. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al: 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 43(2):487–493, 2020. doi: 10.2337/dci19-0066
7. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.
8. Dhatariya KK. The management of diabetic ketoacidosis in adults—an updated guideline from the joint British diabetes Society for Inpatient Care. Diabetic Medicine. 2022;39(6). doi:10.1111/dme.14788
9. Usman A. Initial Potassium Replacement in Diabetic Ketoacidosis: The Unnoticed Area of Gap. Front. Endocrinol. 2018. 9:109. doi: 10.3389/fendo.2018.00109