Meskipun terdapat intervensi psikososial dan farmakologis untuk mengatasi kecanduan, namun ketersediaan obat-obatan masih terbatas dan seringkali tidak efektif bagi banyak pasien. Sehingga, temuan obat baru yang lebih efektif sangat diperlukan.

Salah satu yang kini coba dipelajari oleh para peneliti adalah menemukan obat yang dapat menargetkan sistem peptida-1 mirip glukagon (GLP-1). Seperti yang telah banyak diketahui, obat tersebut dipelajari dan kini digunakan untuk manajemen diabetes dan obesitas, agonis reseptor GLP-1 (GLP-1RA) telah menarik minat karena potensinya dalam mengatasi gangguan penggunaan zat.

Temuan praklinis menunjukkan bahwa obat-obatan tersebut dapat mengurangi penggunaan dan keinginan mengonsumsi obat dengan memodulasi jalur reward, respon stres, dan fungsi kognitif. Meskipun penelitian klinis masih dalam tahap awal, data yang muncul, laporan anekdotal, dan temuan farmakoepidemiologi menunjukkan bahwa obat-obatan tersebut mungkin efektif untuk gangguan penggunaan alkohol, opioid, stimulan, dan tembakau. 

Namun, masih ada pertanyaan penting tentang mekanisme kerja yang tepat, potensi efek samping, dan subkelompok pasien mana yang paling mungkin mendapat manfaat.

Bagaimana Obat GLP-1 Bekerja?

GLP-1RA telah merevolusi pengobatan gangguan metabolisme, khususnya diabetes tipe 2 dan obesitas. Obat-obatan ini bekerja dengan meniru hormon alami GLP-1, yang dilepaskan oleh sel-sel L usus sebagai respons terhadap asupan makanan.

Peran utama mereka dalam regulasi metabolisme melibatkan stimulasi sekresi insulin dari sel beta pankreas sekaligus menghambat pelepasan glukagon. Efek ganda ini membantu menjaga kadar glukosa darah dan meningkatkan kontrol glikemik secara keseluruhan. Selain itu, GLP-1RA memperlambat pengosongan lambung, meningkatkan rasa kenyang dan mengurangi asupan kalori secara keseluruhan, sehingga efektif untuk manajemen berat badan.

Di luar efek metaboliknya, penelitian terkini telah mengeksplorasi peran GLP-1RA dalam regulasi kecanduan. Keberadaan reseptor GLP-1 dalam sistem saraf pusat , khususnya di area tegmental ventral (VTA) dan nukleus akumbens (NAc), menunjukkan keterlibatannya dalam pemrosesan penghargaan (reward) dan motivasi. Wilayah otak ini sangat penting dalam perkembangan gangguan penggunaan zat (SUD), di mana zat adiktif membajak jalur penghargaan alami, yang mengarah pada perilaku kompulsif.

Studi praklinis menunjukkan bahwa GLP-1RA dapat memodulasi sinyal dopamin, sehingga mengurangi perilaku mencari obat dan asupan zat. Penelitian pada model hewan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan, dengan penurunan konsumsi alkohol, nikotin, dan opioid. 

Uji klinis pada manusia, meskipun terbatas, telah menunjukkan potensi penurunan penggunaan zat di antara pasien yang diobati dengan GLP-1RA, terutama untuk gangguan penggunaan alkohol dan tembakau.

Meskipun temuan ini menjanjikan, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan kemanjuran dan keamanan GLP-1RA dalam pengobatan kecanduan. Jika terbukti, obat ini dapat menawarkan pendekatan farmakologis baru untuk mengatasi gangguan metabolik dan perilaku, menjembatani kesenjangan antara kesehatan metabolik dan kondisi neuropsikiatri.

BACA JUGA:

• Reposisi Obat: Manfaat dan Tantangannya
• Produksi GLP-1 Butuh Pendekatan Biofarmasi yang Baru
• Bagaimana Obat Penurun Berat Badan Mengubah Cara Pandang Kita tentang "Perubahan Gaya Hidup"

Bukti Ilmiah

Beberapa penelitian telah meneliti potensi GLP-1 RA dalam mengobati gangguan penggunaan alkohol. Meskipun awalnya dikembangkan untuk mengelola diabetes dan obesitas, obat-obatan ini telah diteliti dampaknya terhadap konsumsi alkohol karena efeknya pada sistem penghargaan otak.

Sedangkan, beberapa penelitian tidak menemukan efek pada kadar GLP-1 pasca konsumsi alkohol, penelitian lain mencatat adanya penurunan pada peminum berat. Variasi genetik pada GLP-1R dikaitkan dengan risiko kecanduan alkohol dan perbedaan aktivitas otak. Uji coba menunjukkan hasil yang beragam, dengan penurunan konsumsi alkohol berat pada pasien kecanduan yang mengalami obesitas. Penelitian farmakoepidemiologi mendukung kejadian terkait alkohol yang lebih rendah dengan agonis GLP-1R.

Tinjauan sistematis menganalisis enam studi utama yang melibatkan 88.190 partisipan, dengan 38.740 (43,9%) menerima GLP-1 RA. Di antaranya, dua uji coba terkontrol acak (RCT) meneliti dampak langsung GLP-1 RA pada asupan alkohol. RCT pertama, yang berfokus pada exenatide, tidak melaporkan pengurangan signifikan dalam konsumsi alkohol selama 24 minggu. 

Namun, analisis subkelompok menunjukkan bahwa individu dengan obesitas (Indeks massa tubuh (BMI) >30 kg/m 2) menunjukkan penurunan penggunaan alkohol dan berkurangnya reaktivitas isyarat di pusat penghargaan otak pada pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI). RCT lain yang menyelidiki dulaglutide menemukan kemungkinan 29% lebih besar dari pengurangan konsumsi alkohol dibandingkan dengan plasebo. Studi observasional mendukung temuan ini, yang menunjukkan lebih sedikit kejadian perawatan kesehatan terkait alkohol di antara pengguna GLP-1 RA dibandingkan dengan non-pengguna atau mereka yang menjalani pengobatan alternatif.

Perbandingan dengan Perawatan yang Ada: Efektivitas, Keamanan, dan Aksesibilitas

Mengevaluasi efektivitas, keamanan, dan aksesibilitas metode pengobatan baru dibandingkan dengan terapi tradisional sangat penting dalam menilai dampak potensialnya. Pengobatan konvensional untuk kecanduan terutama bergantung pada farmakoterapi, intervensi perilaku, dan sistem pendukung. Namun, tingkat kekambuhan tetap tinggi, dan banyak obat yang saat ini disetujui menunjukkan keterbatasan dalam kemanjuran dan kepatuhan pasien.

GLP-1RA telah muncul sebagai alternatif potensial untuk mengobati perilaku yang berhubungan dengan kecanduan. Tidak seperti obat-obatan tradisional seperti disulfiram, naltrexone, dan buprenorphine yang terutama menargetkan jalur neurotransmitter yang secara langsung terkait dengan kecanduan, GLP-1RA memodulasi mekanisme penghargaan secara tidak langsung melalui jalur metabolik dan neuroendokrin.

Studi praklinis telah menunjukkan kemampuan mereka untuk mengurangi perilaku mencari obat dan asupan zat, dengan hasil yang menjanjikan pada gangguan penggunaan alkohol, nikotin, dan stimulan. Mekanisme mereka melibatkan modulasi sinyal dopamin dalam sistem mesolimbik, yang menunjukkan dampak terapeutik yang lebih luas pada berbagai bentuk kecanduan.

Dari perspektif keamanan, GLP-1RA memiliki profil yang mapan karena penggunaannya yang luas dalam manajemen diabetes dan obesitas. Tidak seperti pengobatan berbasis opioid, GLP-1RA tidak menimbulkan risiko ketergantungan. Kekhawatiran awal mengenai pankreatitis dan efek samping gastrointestinal telah diatasi melalui uji klinis yang ekstensif, yang menunjukkan rasio risiko-manfaat yang umumnya menguntungkan. Namun, studi jangka panjang yang khusus untuk pengobatan kecanduan diperlukan untuk memastikan keamanannya dalam aplikasi baru ini.

Aksesibilitas tetap menjadi pertimbangan utama. Di saat pengobatan yang ada sering dibatasi oleh pembatasan regulasi dan stigma, GLP-1RA dapat memperoleh manfaat dari persetujuan yang telah ditetapkan untuk gangguan metabolik. Ketersediaannya dalam bentuk oral dan injeksi juga meningkatkan kepatuhan pasien. Namun, biaya dan pertanggungan asuransi dapat menimbulkan hambatan, terutama pada populasi berpenghasilan rendah.

Tantangan dan Prospek Masa Depan

Meskipun temuannya menjanjikan, GLP-1RA menghadapi keterbatasan dalam pengobatan kecanduan. Kemanjurannya bervariasi di antara berbagai zat, dengan hasil yang tidak konsisten diamati dalam model penggunaan alkohol kronis. Efek samping yang mungkin terjadi, termasuk mual dan kekhawatiran mengenai keamanan jangka panjang, masih dalam penyelidikan. Selain itu, sebagian besar studi praklinis terutama berfokus pada subjek laki-laki, sehingga efek spesifik gender tidak jelas.

Penelitian yang sedang berlangsung bertujuan untuk mengeksplorasi mekanisme yang tepat yang digunakan GLP-1RA untuk memodulasi perilaku terkait kecanduan. Data praklinis menunjukkan adanya interaksi dengan jalur dopamin, tetapi uji coba pada manusia masih terbatas. Beberapa penelitian melaporkan adanya penurunan asupan alkohol dan nikotin, sedangkan hasil untuk gangguan penggunaan opioid dan stimulan kurang meyakinkan. Uji klinis skala besar diperlukan untuk menentukan efektivitas jangka panjang, strategi pemberian dosis yang optimal, dan potensi variasi respon pada masing-masing individu.

Pertimbangan regulasi memainkan peran penting dalam penerapan GLP-1RA untuk pengobatan kecanduan. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) dan Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) telah menyetujui GLP-1RA untuk pengobatan diabetes melitus tipe 2 dan obesitas, tetapi tidak untuk gangguan penyalahgunaan zat.

Meskipun uji coba awal menunjukkan potensi manfaat, adopsi yang meluas memerlukan evaluasi keamanan dan kemanjuran yang ketat. Mengingat tingginya prevalensi kecanduan dan terbatasnya ketersediaan pengobatan yang efektif untuk gangguan penggunaan kokain dan stimulan, terapi berbasis GLP-1 menawarkan harapan. Namun, badan pengawas harus menilai potensi manfaat terhadap risiko terkait, memastikan bukti klinis yang kuat sebelum persetujuan. Penelitian di masa mendatang harus difokuskan pada respons khusus pasien, faktor genetik, dan hasil jangka panjang untuk menyempurnakan pendekatan pengobatan.

Kesimpulan

GLP-1RA, yang awalnya dikembangkan untuk diabetes dan obesitas, muncul sebagai pengobatan potensial untuk SUD. Studi praklinis menunjukkan obat ini memodulasi jalur penghargaan, mengurangi keinginan, dan memengaruhi respon stres. Penelitian klinis, meskipun terbatas, menunjukkan hasil yang menjanjikan, khususnya pada gangguan penggunaan alkohol dan nikotin. Studi observasional menunjukkan lebih sedikit kejadian perawatan kesehatan terkait alkohol di antara pengguna GLP-1RA.

Dibandingkan dengan pengobatan kecanduan tradisional, GLP-1RA menawarkan mekanisme baru dengan menargetkan jalur metabolik dan neuroendokrin, bukan modulasi neurotransmitter langsung. Profil keamanannya yang mapan dalam gangguan metabolik menjadikannya alternatif yang menarik, meskipun masih ada kekhawatiran tentang efek jangka panjang, biaya, dan aksesibilitas.

Uji coba skala besar diperlukan untuk menyempurnakan strategi pemberian dosis dan memastikan manfaatnya. Meski belum disetujui untuk pengobatan kecanduan, GLP-1RA memiliki potensi signifikan dalam mengatasi dasar neurobiologis kecanduan yang kompleks.

Referensi:

• Bruns, V. N., Tressler, E. H., Vendruscolo, L. F., Leggio, L., & Farokhnia, M. (2024). IUPHAR review-Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and substance use disorders: An emerging pharmacotherapeutic target. Pharmacological Research, 107312.
• Martinelli, S., Mazzotta, A., Longaroni, M., & Petrucciani, N. (2024). Potential role of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists in substance use disorder: a systematic review of randomized trials. Drug and Alcohol Dependence, 112424.
• Bruns, V. N., Tressler, E. H., Vendruscolo, L. F., Leggio, L., & Farokhnia, M. (2024). IUPHAR review-Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and substance use disorders: An emerging pharmacotherapeutic target. Pharmacological Research, 107312. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107312
• Subhani, M., Dhanda, A., King, J. A., Warren, F. C., Creanor, S., Davies, M. J., ... & Aithal, G. P. (2024). Association between glucagon-like peptide-1 receptor agonists use and change in alcohol consumption: a systematic review. EClinicalMedicine.
• Klausen, M. K., Thomsen, M., Wortwein, G., & Fink‐Jensen, A. (2022). The role of glucagon‐like peptide 1 (GLP‐1) in addictive disorders. British Journal of Pharmacology, 179(4), 625-641.