Alih fungsi obat, biasa disebut dengan reposisi obat atau reprofiling obat, adalah identifikasi penggunaan terapeutik baru untuk obat yang sudah ada sebelumnya atau yang masih dalam tahap penelitian. Biasanya, reposisi obat dilakukan ketika pengembangan obat secara de novo (pembuatan obat dari awal) tidak efektif dari segi biaya atau pengobatan sudah sangat dibutuhkan, seperti dalam pencarian pengobatan COVID-19.

Tujuan reposisi obat adalah untuk mengidentifikasi senyawa dengan profil keamanan yang mapan dengan manfaat terapeutik yang diketahui serta terbukti manjur untuk indikasi lain. 

Contoh reposisi obat yang terkenal

Banyak dari apa yang kita kenal saat ini sebagai obat blockbuster adalah hasil prosedur reposisi. Sebagian besar hadir secara tidak terduga, melalui observasi klinis retrospektif, atau analisis mekanisme farmakologis.

Beberapa contoh dari Reposisi Obat, misalnya, Raloxifene awalnya dikembangkan sebagai pengobatan untuk osteoporosis tetapi telah digunakan untuk mengurangi risiko kanker payudara pada wanita berisiko tinggi. Sebagai alternatif, obat kanker yang sudah ada dapat digunakan untuk mengobati kanker pada organ yang berbeda jika disebabkan oleh mutasi yang sama atau gangguan pada mekanisme yang sama. Misalnya, Tamoxifen awalnya dikembangkan sebagai pengobatan untuk kanker payudara tetapi telah digunakan untuk mengobati jenis kanker lain, seperti ovarium dan endometrium.

Contoh lain saat terjadi pandemi Covid-19, beberapa obat dialihkan penggunaannya berdasarkan otorisasi darurat, termasuk Remdesivir, antivirus yang dikembangkan sebagai pengobatan Ebola untuk mengurangi replikasi virus, dan Dexamethasone, steroid yang banyak digunakan untuk mengurangi angka kematian pada pasien rawat inap yang memerlukan ventilasi. Pemodelan in silico dapat digunakan untuk mempercepat pengalihan penggunaan obat dan dengan cepat mensimulasikan kemanjuran dan interaksi obat. Sebuah studi Elsevier dan ExactCure mengidentifikasi 20 kandidat untuk pengalihan penggunaan dengan memanfaatkan senyawa yang diketahui dapat mengganggu badai sitokin yang disebabkan oleh virus corona menggunakan pendekatan ini.

Tiga pendekatan utama untuk reposisi obat

Organisasi farmasi biasanya menggunakan salah satu dari tiga pendekatan untuk penggunaan ulang obat sebagai bagian dari strategi sistematis: berpusat pada obat, penyakit, dan target. Masing-masing pendekatan mengeksplorasi hubungan antara obat, penyakit, dan target dengan cara yang berbeda berdasarkan tindakan terapeutik suatu obat. Pendekatan yang berpusat pada penyakit dan target adalah pendekatan yang paling umum digunakan. 

Berpusat pada obat-obatan

Pendekatan yang berpusat pada obat dilakukan dengan memperluas penerapan obat yang sudah ada ke indikasi baru. Penggunaan kembali obat yang berpusat pada obat dapat dimulai dengan:

Menemukan penggunaan obat yang disetujui di luar label untuk populasi pasien baru atau kondisi medis di luar cakupan lisensi atau paten obat yang ada

Meninjau obat-obatan yang masih dalam tahap investigasi atau yang ditinggalkan yang awalnya menunjukkan kemanjuran yang buruk untuk indikasi lain atau tidak memperoleh persetujuan regulasi

Mengidentifikasi penggunaan baru untuk obat-obatan yang ditarik dari peredaran karena masalah keamanan atau pasca-pemasaran yang masih berkhasiat untuk penggunaan medis lainnya

Reposisi obat-obatan yang telah mencapai akhir periode eksklusivitas paten dan memiliki pesaing generik untuk kondisi baru

Berpusat pada penyakit

Pendekatan yang berpusat pada penyakit mencocokkan penyakit tanpa pengobatan atau dengan pengobatan yang sebagian efektif dengan senyawa yang disetujui atau gagal dengan dampak terapeutik. Pendekatan ini sangat berharga dalam upaya penggunaan kembali obat untuk penyakit langka. Pendekatan ini melibatkan identifikasi penyakit dengan mekanisme biologis dasar yang homologus terhadap indikasi yang diobati oleh obat asli. Misalnya, obat yang dikembangkan untuk mengobati kanker juga dapat mengobati penyakit lain dengan pertumbuhan sel yang tidak terkendali, seperti psoriasis.

Berpusat pada target

Pendekatan yang berpusat pada target mencocokkan indikasi baru tanpa pengobatan, dengan obat yang sudah ada dan targetnya yang diketahui; indikasi lama dan baru biasanya berbeda secara signifikan. Pendekatan ini melibatkan penyelidikan target molekuler spesifik yang terlibat dalam patologi suatu penyakit dan menggunakan obat yang sudah ada dan terbukti dapat memodulasi target tersebut. Pendekatan ini juga sangat berguna ketika berupaya menggunakan kembali obat untuk mengobati penyakit langka.

Berbagai konsep di balik reposisi obat. Hubungan antara obat (D), target (T), dan indikasi (I) direpresentasikan untuk berbagai konsep reposisi obat.

Apa manfaat reposisi obat?

Mengembangkan terapi baru untuk memenuhi kebutuhan medis yang belum terpenuhi merupakan tantangan global yang penting. Penemuan dan perancangan obat dapat memakan waktu 10 hingga 15 tahun dan menghabiskan biaya hingga $2,6 miliar agar suatu obat dapat dipasarkan. Reposisi obat dapat mengubah jangka waktu dan biaya secara signifikan, sekaligus mengungkap pengobatan untuk banyak penyakit yang saat ini tidak memiliki terapi efektif.

Penghematan biaya dan waktu yang signifikan

Dibandingkan dengan pengembangan tradisional, penggunaan kembali obat menawarkan penghematan waktu dan biaya yang cukup besar. Obat-obatan yang digunakan kembali, umumnya disetujui lebih awal (3–12 tahun) dan dengan biaya yang lebih rendah (50–60%). 

Pengobatan baru untuk penyakit langka

Tidak ada pengobatan atau penyembuhan berlisensi yang tersedia untuk 95% penyakit langka. Oleh karena itu, metode reposisi menawarkan alternatif yang layak untuk penemuan obat baru ketika kandidat yang telah terbukti aman baik dalam model praklinis maupun penggunaan klinis pada manusia juga menunjukkan kemanjuran untuk penyakit langka dan dapat digunakan lagi untuk indikasi yang baru.

Respon cepat terhadap kebutuhan yang muncul

Penggunaan kembali obat bermanfaat selama keadaan darurat kesehatan untuk mengidentifikasi pengobatan potensial dengan cepat. Selama pandemi COVID-19, beberapa obat digunakan kembali berdasarkan otorisasi darurat, termasuk Remdesivir, antivirus yang dikembangkan sebagai pengobatan Ebola untuk mengurangi replikasi virus dan Dexamethasone steroid yang digunakan secara luas untuk mengurangi angka kematian pada pasien rawat inap yang memerlukan ventilasi.

Mengurangi pengujian pada hewan atau bahkan tidak diperlukan sama sekali

Pengujian pada hewan memberi wawasan kepada peneliti untuk memahami bagaimana tubuh manusia memproses obat dan bagaimana obat berinteraksi dengan tubuh. Saat mengupayakan reposisi, wawasan farmakokinetik dan farmakodinamik ini sudah diketahui, sehingga pengujian pada hewan yang dilakukan pada fase praklinis tidak diperlukan lagi.

BACA JUGA:

• Obat Baru Pereda Nyeri tanpa Opioid, Disetujui FDA
• Bagaimana Obat Penurun Berat Badan Mengubah Cara Pandang Kita tentang "Perubahan Gaya Hidup"
• Biomarker Baru untuk Diagnosis dan Pengobatan Osteoporosis

Tantangan penggunaan kembali obat

Tantangan teknis dalam penggunaan kembali obat 

Ada beberapa tantangan teknis yang mungkin dihadapi organisasi farmasi saat menerapkan metode komputasi untuk mendukung proyek penggunaan ulang obat.

Volume dan kebersihan data

Penggunaan kembali obat memerlukan akses ke sejumlah besar data, termasuk pustaka senyawa, data paten, data farmakologis, dan literatur ilmiah yang dipublikasikan. Kumpulan data yang besar cenderung memiliki kebersihan data yang buruk, sehingga meningkatkan kemungkinan terjadinya kesalahan, ketidakkonsistenan, dan duplikasi. Beberapa kumpulan data mungkin dibatasi oleh masalah privasi dan keamanan, peraturan, atau tidak dapat diakses secara eksternal. Sementara, jika ada data yang hilang, pasti akan memengaruhi hasil.

Heterogenitas data

Jenis data yang diperlukan untuk mendukung reposisi obat, bervariasi dan berasal dari berbagai sumber. Data seringkali terisolasi dan disimpan dalam berbagai format, seperti file teks dan gambar yang tidak terstruktur, buku catatan lab elektronik, lembar kerja, dan basis data. Reposisi juga menggunakan berbagai jenis data, seperti data biologi/omika dan kimia. Heterogenitas data menimbulkan tantangan yang signifikan untuk integrasi, analisis, dan pengelolaan.

Peralatan dan platform yang terbatas

Daya komputasi yang signifikan dan sangat terukur diperlukan untuk mengumpulkan, menyimpan, memproses, mengelola, dan menganalisis data seiring dengan bertambahnya volume dan jumlah sumber. Platform yang dapat dengan mudah menghubungkan data melalui API sangat penting untuk "menyajikan" data kepada audiens internal yang bukan pakar ilmu data. Teknik khusus untuk mengatur data juga penting, misalnya, ontologi pakar, taksonomi, pengindeksan, dan penandaan metadata.

Kurangnya keahlian teknis

Membangun grafik pengetahuan atau jaringan saraf grafik, atau membuat model in silico atau kembaran digital, memerlukan keahlian lintas domain yang mencakup sains dan teknologi. Organisasi farmasi yang lebih kecil hingga menengah mungkin tidak memiliki tim yang mampu mengintegrasikan dan menyelaraskan kumpulan data yang terfragmentasi dan berbeda, dan yang dapat mengurai pertanyaan penelitian penggunaan ulang obat dengan akses ke konteks lengkap pertanyaan tersebut.

Khasiat dan keamanan

Kandidat obat yang digunakan ulang mungkin terbukti kurang efektif untuk indikasi baru dibandingkan dengan tujuan awal yang dilisensikan, atau mungkin tidak menunjukkan peningkatan kemanjuran yang nyata dibandingkan pengobatan yang sudah ada. Dalam beberapa kasus, mungkin ada bukti klinis terbatas yang mendukung penggunaan indikasi baru yang sedang diupayakan.

Selain itu, kandidat obat yang digunakan kembali mungkin tidak begitu bermanfaat saat baru digunakan dalam terapi kombinasi dibandingkan dengan penggunaan sebelumnya sebagai terapi tunggal. Menggabungkan obat juga memerlukan uji klinis baru; studi klinis yang mahal dan memakan waktu dapat meniadakan penghematan biaya dari obat yang digunakan kembali. Jika ada padanan generik untuk obat tersebut, potensi margin keuntungan yang lebih rendah selanjutnya juga tidak mendukung kasus bisnis untuk uji klinis.

Tantangan regulasi

Seperti dalam pengembangan de novo, mendapatkan otorisasi pemasaran untuk obat yang digunakan kembali dari badan regulasi seperti FDA, EMA, dan MHRA dapat menjadi kendala. Meskipun biasanya, obat yang sudah ada, memiliki jalur yang lebih mudah untuk mendapatkan persetujuan untuk indikasi baru karena profil keamanannya yang diketahui dan penggunaan yang mapan pada manusia.

Meskipun pengujian praklinis dihilangkan dalam proyek reposisi, uji klinis masih diperlukan dalam sebagian besar skenario untuk menunjukkan kemanjuran dan keamanan dalam indikasi target. Luasnya uji klinis yang diperlukan bervariasi tergantung pada data apa yang tersedia tentang obat dan sifat reposisi. Misalnya, ada aturan yang lebih ketat seputar obat untuk anak-anak. Selain itu, pada penyakit langka, kesulitan menemukan cukup banyak pasien dalam kelompok target untuk melakukan uji klinis yang signifikan secara statistik dapat menghentikan proyek sepenuhnya.

Uji klinis pada manusia merupakan tahap penelitian yang paling mahal, dan biayanya mungkin lebih besar daripada potensi laba atas investasi dari aset yang digunakan kembali. Mendapatkan penggantian biaya dari pembayar juga bisa lebih sulit karena kode penggantian biaya (yang digunakan oleh perusahaan asuransi dalam penagihan dan klaim perawatan kesehatan) mungkin tidak berlaku untuk penggunaan baru, yang juga akan membatasi penerapan dalam praktik.

Penggunaan kembali obat-obatan dan hak kekayaan intelektual

Memperoleh aplikasi paten baru atau perjanjian lisensi untuk obat yang di-reposisi dapat menjadi hal yang rumit dan memakan waktu. Organisasi farmasi perlu memastikan kelayakan komersial suatu proyek; mereka juga memerlukan akses ke informasi terbaru tentang perlindungan hak kekayaan intelektual dan paten yang ada sebelum mengajukan paten baru atau perluasan paten. Jika perlindungan hak kekayaan intelektual terbatas, mereka mungkin tidak dapat mematenkan obat tersebut untuk penggunaan baru dan memperoleh kembali investasi lebih lanjut.

Waktu juga bisa menjadi tantangan. Jika organisasi farmasi memiliki obat yang patennya akan segera berakhir, mereka dapat memperpanjang perlindungan paten jika mereka menemukan indikasi baru atau yang diperpanjang. Namun, proyek reposisi dan aplikasi paten harus dimulai cukup awal sehingga paten saat ini tidak berakhir, dan eksklusivitas tidak hilang. Satu studi terbuka menemukan bahwa sifat eksklusivitas yang kedaluwarsa berdampak negatif pada penemuan indikasi sekunder. Dari 197 obat baru yang disetujui oleh FDA antara Juli 1997 dan Mei 2020, ditemukan bahwa ada kemungkinan hampir nol indikasi baru ditambahkan 15 tahun setelah persetujuan FDA.

Referensi:

• Daniele Parisi, Melissa F. Adasme, Anastasia Sveshnikova, Sarah Naomi Bolz, Yves Moreau, Michael Schroeder, Drug repositioning or target repositioning: A structural perspective of drug-target-indication relationship for available repurposed drugs, Computational and Structural Biotechnology Journal, Volume 18, 2020, Pages 1043-1055. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2001037019305021 
• Abdalsamad Keramatfar, Mohadeseh Rafiee, Hossein Amirkhani, Graph Neural Networks: A bibliometrics overview, Machine Learning with Applications, Volume 10, 2022. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666827022000780 
• Siddhant Doshi, Sundeep Prabhakar Chepuri, A computational approach to drug repurposing using graph neural networks, Computers in Biology and Medicine, Volume 150, 2022. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S001048252200717X 
• Helen I. Roessler, Nine V.A.M. Knoers, Mieke M. van Haelst, Gijs van Haaften, Drug Repurposing for Rare Diseases, Trends in Pharmacological Sciences, Volume 42, Issue 4, 2021. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614721000067 
• Revaz Metchurtchlishvili, Nikoloz Chkhartishvili, Akaki Abutidze, Marina Endeladze, Marine Ezugbaia, Ana Bakradze, Tengiz Tsertsvadze, Effect of remdesivir on mortality and the need for mechanical ventilation among hospitalized patients with COVID-19: real-world data from a resource-limited country, International Journal of Infectious Diseases, Volume 129, 2023, Pages 63-69. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S120197122300022X 
• Shu-Min Lin, Chung-Shu Lee, Allen Chung-Cheng Huang, Tzu-Hsuan Chiu, Ko-Wei Chang, Tse-Hung Huang, Tsung-Hsien Yang, Yi-Hsien Shiao, Fu-Tsai Chung, Chyi-Liang Chen, Cheng-Hsun Chiu, Effects of dexamethasone use on viral clearance among patients with COVID-19: a multicenter cohort study, International Journal of Infectious Diseases, Volume 128, 2023, Pages 257-264. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971223000103 
• Sahragardjoonegani B, Beall RF, Kesselheim AS, Hollis A. Repurposing existing drugs for new uses: a cohort study of the frequency of FDA-granted new indication exclusivities since 1997. J Pharm Policy Pract. Jan 4, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33397471/
• Daniele Parisi, Melissa F. Adasme, Anastasia Sveshnikova, Sarah Naomi Bolz, Yves Moreau, Michael Schroeder, Drug repositioning or target repositioning: A structural perspective of drug-target-indication relationship for available repurposed drugs, Computational and Structural Biotechnology Journal, Volume 18, 2020, https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.04.004.